米FDA ー ベンゾジアゼピン薬のブラックボックス警告更新要請（2020年9月23日付）

2020年9月23日 FDA医薬品安全通信

どのような安全上の懸念についてのアナウンスですか？
乱用（abuse）、依存症（addiction）、身体依存（dependence）、離脱反応（withdrawal reactions）の深刻なリスクに対処するために、米国食品医薬品局（FDA）はすべてのベンゾジアゼピン薬についてブラックボックス警告（訳注：医薬品のリスクについてラベルに記載される警告文。医学的に深刻であり時には生命に関わる副作用リスクがあることを示すもの． 警告の文面が黒枠で囲まれることからこうよばれる．FDAによるラベル変更要請の中で最も強い警告）の更新を求めます。ベンゾジアゼピンは、不安、不眠、発作など多くの症状の治療に広く使用されています。現在ベンゾジアゼピンの添付文書は、この薬品の深刻なリスクと害（risks and harms）について適切な警告がなされておらず、不適切処方の可能性があります。ベンゾジアゼピンが他剤や他の物質と共に使用される場合は、特に深刻なリスクを増大させます。
ベンゾジアゼピンは、適応疾患を治療するための重要な治療選択肢となります。ただし、推奨用量で摂取した場合でも乱用、乱用、誤用および依存症につながる可能性があります。乱用および誤用は、特にベンゾジアゼピンがオピオイド鎮痛剤、アルコール、違法薬物などの他薬と併用されている場合に起こりやすく、オーバードーズかまたは死亡につながる可能性があります。また処方通りの服用でも、数日～数週間の連用で身体依存を形成する可能性があります。突然の中止や急速な減薬により、発作などの離脱症状を引き起こし命にかかわります。

FDAは何を要請しているのですか？
すべてのベンゾジアゼピン薬について、そのブラックボックス警告を更新し添付文書に情報を追加するよう求めます。追加情報はすべてのベンゾジアゼピン薬に乱用、誤用、依存、身体依存、および離脱反応のリスクについて述べたものにしてください。またこれらのリスクについて、患者と介護者に役立つように患者向け医薬品ガイドの更新も要請します。

ベンゾジアゼピンとは何ですか？どのような効果がありますか？
ベンゾジアゼピンは、全般性不安障害、不眠症、発作、社会不安障害、パニック障害の治療に承認されている医薬品です。ほとんどのベンゾジアゼピン薬は使用期間として数週間または数ヶ月が推奨されています。 しかしながら、用量、頻度、および期間は、患者および病状に応じて異なります。ベンゾジアゼピンは、医療処置の麻酔前投薬としても使用されることもあります。
クロルジアゼポキシドが1960年代に承認された最初のベンゾジアゼピンであり、FDAは1960年代と1970年代に多くの後続医薬品を承認しました（ベンゾジアゼピンのリストを参照）。 これらの薬は、作用発現時間と効果持続時間によってさまざまですが、すべて脳内のγ-アミノ酪酸（GABA）受容体に結合することで脳活動をスローにし、眠気や鎮静効果をもたらします。

医療専門家は何をすべきですか？
ベンゾジアゼピン処方において、そのベネフィットがリスクを上回るかどうかを判断するとき、医療専門家は患者の状態と服用中の他剤を考慮し、乱用、誤用および依存のリスクを評価する必要があります。中枢神経系（CNS）を低下させるオピオイドや他剤とともに処方する場合は、特に注意を払う必要があります、重度の呼吸抑制作用、そして死亡といった深刻な副作用が発生することになります。呼吸困難などの症状が発生した場合は、直ちに医師の診察を受けるよう患者にアドバイスしてください。
ベンゾジアゼピンを処方するにあたって、単剤であっても他剤と組み合わせる場合であっても、各薬の投与量と投与期間を臨床効果を達成するための必要最小限に制限してください。治療を通して、乱用、誤用、または依存の兆候と症状について患者を監視するようにし、物質使用障害が疑われる場合は必要に応じて薬物乱用の早期治療を患者に紹介します。
急性離脱症状のリスクを減らすために、減薬および中止にあたっては漸減テーパー法（gradual taper）を使用してください。すべての患者に適したベンゾジアゼピン漸減スケジュールはありません。したがって、それぞれの患者ごとに漸減計画を作成し投与量を徐々に減らし、必要に応じて継続的なモニタリングとサポートを確保し、深刻な離脱症状や患者の病状悪化を回避してください。
ベンゾジアゼピンをオピオイドと組み合わせて使用​​する場合は注意が必要です。医療専門家による慎重な投薬管理により、深刻な副作用のリスクの増加を軽減できます。

患者、ご両親、介護者は何をすべきですか？
服用中のすべての処方薬、一般用医薬品（OTC）、アルコール、その他の物質について、常に医療専門家に伝えてください。 主治医によって処方されたとおりに、ベンゾジアゼピンおよびその他の薬を服用してください。離脱症状を含む深刻な問題を回避するために、ベンゾジアゼピンを服用している患者は、服用量と頻度を徐々に減らす計画について医療専門家と話し合うことなしに、服用を突然中止するべきではありません。離脱症状や健康状態の悪化を感じた場合は医療専門家に連絡してください。呼吸困難または発作など深刻な場合は、緊急治療室にかかるか911に電話してください。

FDAでは何がわかったのですか？
FDAは、市販後データベースのFDAに報告された有害事象症例*と、ベンゾジアゼピンに関連する乱用、誤用、依存、身体依存、離脱に関する公開文献をレビューしました（データの概要を参照）。このレビューで、ベンゾジアゼピンが米国で広く処方されていることがわかりました。また、しばしばアルコール、処方オピオイド、および違法薬物と一緒に広く乱用され、深刻なリスクを増大させています。さらに、ベンゾジアゼピンを突然中止したり投与量を減らしすぎると、一部の患者が深刻な離脱反応を起こすこともわかりました。離脱症状が何ヶ月も続く患者もいました。
2016年8月ベンゾジアゼピンとオピオイド痛み止め／咳止め薬を併用する場合の深刻なリスクについてアナウンスし、2017年9月には、ベンゾジアゼピンまたはCNS抑制薬服用中の患者へのオピオイド使用障害に対する薬物の差し控えについて警告しました。
＊FDA有害事象報告システム（FAERS）データベースに報告された症例

どんなリスクがあるのですか？
すべての医薬品は、処方されたとおりに正しく使用されていてもリスクがあります。 薬に対する人々の反応は、健康状態、病気、遺伝的要因、服用している薬、その他多くの要因によって異なることを知っておくことが重要です。ベンゾジアゼピンを服用することで、その患者が有害な副作用を経験する可能性がどの程度あるか、は前もってわかりません。あなたの主治医はあなたを最もよく知っているので、ベンゾジアゼピン薬を服用することのリスクについて質問や懸念がある場合は、主治医に相談してください。

ベンゾジアゼピン副作用についてどのように報告できますか
FDAがベンゾジアゼピンの安全性の問題を追跡できるように、ベンゾジアゼピンまたは他の医薬品に関連する副作用をFDA MedWatchプログラムに報告するよう患者と医療専門家に要請します。ページ下部にあるContact FDAにご連絡ください。

現在服用している医薬品に関する新しい安全情報を入手するにはどうすればよいですか？
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ベンゾジアゼピン一覧
ジェネリック名　｜　商品名
アルプラゾラム　｜　 ザナックス,ザナックスXR
塩酸クロルアゼポキシド・臭化クリジニウム 　｜　リブラックス
クロルジアゼポキシド　｜　 リブリウム
クロルジアゼポキシド・アミトリプチリン　｜　リンビトロール,リンビトロールDS
クロバザム 　｜　オンフィ
クロナゼパム 　｜　クロノピン
クロラゼプ酸 　｜　Gen-Xene, Tranxene
ジアゼパム 　｜　ダイアスタット,ダイアスタットAcudial,バリウム,バルトコ
エスタゾラム　｜
フルラゼパム　｜
ロラゼパム 　｜　アチバン
オクサゼパム　｜
クアゼパム 　｜　ドラール
テパゼパム 　｜　Restoril
トリアゾラム 　｜　ハルシオン
（訳注：日本における処方可能なベンゾジアゼピン一覧はこちら）

ベンゾジアゼピン一般情報
・ベンゾジアゼピンは、全般性不安障害、不眠症、発作、社会不安障害、パニック障害の治療に承認されている医薬品のクラスです。 また医療処置の麻酔前投薬としても使用されます（ベンゾジアゼピンのリストを参照）。
・ほとんどのベンゾジアゼピンは、数週間または数か月間の使用が推奨されています。 ただし、用量、頻度、期間は、患者や処方されている薬、また患者の病状によって異なります。
・ベンゾジアゼピンは、脳のGABA受容体に結合して脳活動をスローにし、眠気や鎮静効果をもたらします。
・ベンゾジアゼピンの一般的な副作用には、眠気、めまい、脱力感、呼吸抑制があります。
・ベンゾジアゼピンは一般的に処方される薬です。 2019年には、推定9200万のベンゾジアゼピン処方が米国の外来薬局と通信販売薬局から調剤され、アルプラゾラム（38％）が最も多く、クロナゼパム（24％）とロラゼパム（20％）がそれに続きます。

患者の方への追加情報
・FDAは、すべてのベンゾジアゼピン系医薬品について、乱用、誤用、依存、身体依存、離脱症状のリスク警告を含めるように、ブラックボックス警告を更新することを要請しています。
・ベンゾジアゼピンと一緒にアルコールを飲まないでください。アルコールは深刻で生命にかかわる副作用が発生するリスクを高める可能性があります。
・処方薬、市販薬、その他の物質を含めすべての服用中の薬について、すべての医療専門家に常に通知してください。現在のすべての服用薬のリストを財布や簡単に取り出せる場所に保管しておくと便利です。 My Medicine Recordを記入して印刷できます。
・主治医が処方するとおりにベンゾジアゼピンと他薬をきちんと服用してください。深刻な副作用がある、呼吸困難などの症状がある、といった場合は、緊急治療室にかかるか911に電話して直ちに医師の診察を受けてください。
・ほとんどのベンゾジアゼピンは、数週間または数か月間の使用を推奨されています。ただし、用量、頻度、処方の組み合わせ、および期間は、患者および病状、処方される薬によって異なります。
・数週間または数か月間以上ベンゾジアゼピンを服用している患者は、医療専門家と漸減計画について最初に話し合うことなしに、ベンゾジアゼピンの服用を突然中止すべきではありません。ベンゾジアゼピンを急に止めたり、急激な減薬は、発作を含む深刻な離脱症状を引き起こし、生命にかかわる可能性があります。
・ベンゾジアゼピンの投与量を徐々に減らした場合でも、異常な不随意運動、不安、視力障害、記憶障害、過敏症、不眠症、筋肉の痛みとこわばり、パニック発作、振戦などの離脱症状が発生することがあります。
・次のようなより厳しい離脱症状が発生した場合は、医療専門家に連絡してください。

1. カタトニア（話せない、硬直、無意味な反復動作）
2. 発作
3. せん妄の振戦（震え、不規則な心拍数、発汗）
4. うつ
5. 幻覚
6. 自死、他殺欲求
7. 躁（幸福感、妄想、過活動）
8. 精神病（思い込み）

・ベンゾジアゼピン薬以外の治療法が、不眠症、不安、ストレスなどの状態管理に役立つ場合があります。 National Center for Complementary and Integrative Healthにアクセスして「ストレスと不安に対するマインド＆ボディアプローチ：科学が語る不眠症：リラクゼーションテクニックと睡眠習慣」などのリソースをご覧ください。
・ベンゾジアゼピン乱用（abuse）は、治療を目的として処方されたとおりに薬を服用されず、代わりに「ハイな状態（"high"）」、陶酔感、その他の欲求効果を得るために服用することです。誤用（misuse）は、医学的状態を管理する目的で処方された薬を、そのとおりに服用しないことです（例えば推奨用量を超えて服用したり、自分に処方されたものではない薬を服用すること）。
・身体依存（Physical dependence）は、薬物を連用することによる身体適応であり、薬物が突然中止された場合、または投与量が大幅に減少した場合に離脱反応を引き起こします。離脱症状を回避するために薬を継続せざるを得ない場合もあります。
・処方されたベンゾジアゼピンは適切に廃棄し、誤用してしまったり、子供が誤って摂取したりしないようにしてください。
・ベンゾジアゼピン処方箋を受け取るたびに、患者向け医薬品ガイドを読んでください。薬に関する新しい重要な追加情報がある可能性があります。ガイドでは、副作用、薬の用途、適切な服用と保管の方法など、薬を服用しているときに注意する必要がある重要なことについて説明しています。
・FDAがベンゾジアゼピンの安全性の問題を追跡できるように、ベンゾジアゼピンまたは他の医薬品に関連する副作用をFDA MedWatchプログラムに報告してください。ページ下部にあるContact FDAにご連絡ください。
・関心のある医薬品や医療専門分野に関する医薬品安全性通信のメールアラートに登録できます。

医療専門家の方へ追加情報
・FDAは、すべてのベンゾジアゼピン系医薬品について、乱用、誤用、依存、身体依存、離脱症状のリスク警告を含めるように、ブラックボックス警告を更新することを要請しています。
・ベンゾジアゼピンを処方する前および治療期間全体を通して、乱用、誤用および依存に対するリスクを評価してください。 標準化スクリーニングツールが利用可能です。
・ベンゾジアゼピンを中枢神経系（CNS）を低下させるオピオイドや他剤とともに処方する場合は、特に注意を払う必要があります、重度の呼吸抑制作用、そして死亡といった深刻な副作用が発生することになります。呼吸困難などの症状が発生した場合は、直ちに医師の診察を受けるよう患者にアドバイスしてください。
・ベンゾジアゼピンをオピオイドと組み合わせて使用​​する場合は注意が必要です。医療専門家による慎重な投薬管理により、深刻な副作用のリスクの増加を軽減できます。
・ベンゾジアゼピンの乱用、誤用、依存、身体依存、離脱のリスクとそれに関連する徴候や症状について患者と介護者に警告してください。また、アルコールやオピオイドなどと一緒にベンゾジアゼピンを服用する深刻なリスクについても警告してください。
・減薬および中止にあたっては漸減テーパー法（gradual taper）を使用してください。すべての患者に適したベンゾジアゼピン漸減スケジュールはありません。したがって、それぞれの患者ごとに漸減計画を作成してください。
・ほとんどのベンゾジアゼピンは、数週間または数か月間の使用が推奨されています。 ただし、用量、頻度、期間は、患者や処方されている薬、また患者の病状によって異なります。
・超短期使用が指示されているベンゾジアゼピン（1〜2回）が長期間不適切に使用されている場合、その突然の中止または急減薬により、急性離脱反応が引き起こされ、生命にかかわる可能性があります。超短期使用ベンゾジアゼピンには、次のものがあります。

1. ジアゼパム注射（ジアゼパム）
2. ジアゼパム点鼻薬（ヴァルトコ）
3. ジアゼパム直腸ゲル（ジアスタット）
4. ミダゾラム鼻腔スプレー（Nayzilam）
5. ミダゾラム注射（セイザラム）
6. ロラゼパム注射（アチバン）

・患者が離脱症状を発症した場合は、漸減を一時停止するかベンゾジアゼピンを以前の投与量に上げ、容態が安定してから後、徐々に漸減する必要があります。
・ベンゾジアゼピンを投与されている患者を頻繁にフォローアップすることが重要です。 これらの患者を定期的に観察し、病状と離脱症状を管理します。
・以下を含む、より深刻で生命にかかわる症状に備えてください。

1. カタトニア
2. 発作
3. せん妄
4. うつ
5. 幻覚
6. 殺人意図
7. 躁
8. 精神病
9. 希死念慮と自殺行動

・遷延性離脱症状群はベンゾジアゼピン離脱後4〜6週間超つづきます。 症状は数週間から12か月に及ぶこともあります。 これらには以下が含まれます：

1. 不安
2. 認識機能障害
3. うつ
4. 不眠
5. 蟻走感
6. 運動症状（脱力感、振戦、筋肉のけいれんなど）
7. 知覚異常
8. 耳鳴り

・患者の状態を管理するためのすべての治療オプションを検討し、ストレス、不安、不眠などに役立つ非薬物代替医療情報を提供してください。
・ベンゾジアゼピン乱用（abuse）は、薬を治療を目的として処方されたとおりに服用されず、代わりに「ハイな状態（"high"）」、陶酔感、その他の欲求効果を得るために服用することです。誤用（misuse）は、医学的状態を管理する目的で処方された薬を、そのとおりに服用しないことです（例えば推奨用量を超えて服用したり、自分に処方されたものではない薬を服用すること）。
・身体依存（Physical dependence）は、薬物を連用することによる身体適応であり、薬物が突然中止された場合、または投与量が大幅に減少した場合に離脱反応を引き起こします。離脱症状を回避するために薬を継続せざるを得ない場合もあります。
・薬に関する新しい重要な追加情報がある可能性があるため、ベンゾジアゼピン処方箋とともに受け取る患者向け医薬品ガイドを読むよう、患者に促してください。
・FDAがベンゾジアゼピンの安全性の問題を追跡できるように、ベンゾジアゼピンまたは他の医薬品に関連する副作用をFDA MedWatchプログラムに報告してください。ページ下部にあるContact FDAにご連絡ください。
・関心のある医薬品や医療専門分野に関する医薬品安全性通信のメールアラートに登録できます。

データサマリー
FDAは、市販後データベースのFDAに報告された有害事象症例*と、ベンゾジアゼピンに関連する乱用、誤用、依存、身体依存、離脱に関する公開文献をレビューしました（データの概要を参照）。このレビューで、2019年には推定9200万のベンゾジアゼピン処方が米国の外来薬局と通信販売薬局から調剤され、アルプラゾラム（38％）が最も多く、クロナゼパム（24％）とロラゼパム（20％）がそれに続くことがわかりました。
市販後データによると、ベンゾジアゼピン乱用と誤用はよくあり、それらに関する有害性は注視されており、主に人々がベンゾジアゼピンを他剤と併用して使用する場合に発生します。2018年には、推定540万人の12歳以上の米国人がベンゾジアゼピン乱用または誤用に至りました。2016年の、ベンゾジアゼピンの非医学的使用に起因する救急部門（ED）来患数（n = 167,845）は、処方オピオイドのそれ（n = 129,863）を上回りました。ベンゾジアゼピン単剤での救急は比較的少なく14% (n=23,335)であり、処方オピオイドの非医学的使用による救急は31％（n = 40,499）となっています。2017年は、63％が複数の物質（最も一般的には処方オピオイド、アルコール、または覚醒剤）が関与し、これらの症例の医学的転帰はベンゾジアゼピン単剤の場合よりも深刻でした。ベンゾジアゼピンを含む薬物過剰摂取による死亡は、2010年の1,298から2017年の11,537に増加しました。ベンゾジアゼピン単剤での報告された死亡割合は小さく、2010年の3.7％から2017年の2.7％に減少しました。2013年から2017年にかけて、ベンゾジアゼピンを含む薬物過剰摂取による死亡の55％は、処方オピオイドを含んでいると記録されています。
ベンゾジアゼピン使用における依存（addiction）の正確なリスクは不明です。ただし人口データは、ベンゾジアゼピン使用障害とベンゾジアゼピンを含む多剤依存の両方が発生していることを明確に示しています。 2015年から2016年の薬物使用と健康に関する全国調査の分析では、50万人の米国成人がベンゾジアゼピン使用障害に陥っていると推定されました。2017年、公的資金による薬物使用障害治療プログラムへの入院患者の約1％（n = 10,316）が、ベンゾジアゼピンが乱用の主な薬物であることを示しました。しかしながら、さらに7％～10％が、ベンゾジアゼピンが乱用の二次薬と三次薬であることをそれぞれ示しました。
まとめると、入院患者の主な乱用薬物は約3.6％が処方オピオイドであり、大多数がアルコール（33％）、ヘロイン（31％）、マリファナ／ハシシ（12％）、およびメタンフェタミン／スピード（6.3％）などの非医薬物質です。
ベンゾジアゼピン身体依存症（dependence）と離脱症状に関する疫学データはほとんどありません。 少数の縦断的研究で、女性、高齢者、精神的健康状態、および特定の薬物（抗うつ薬など）との併用が、長期または高用量のベンゾジアゼピン使用または身体依存のリスク要因となる可能性があることが確認されています。
FDAは、1968年1月1日から2019年6月30日までのFDA有害事象報告システム（FAERS）データベースから、患者または医療専門家によってFDAに直接報告されたベンゾジアゼピン単剤に関する乱用、身体依存、そして離脱症状104例を評価しました。 これはベンゾジアゼピンに関するすべての報告の小さなサブセットですが、身体依存と離脱症状の記述的レポートを特定するために焦点を絞って選択したためです。ほとんどの患者は、ベンゾジアゼピン（クロナゼパム、アルプラゾラム、ロラゼパム、ジアゼパム、トリアゾラム、またはオキサゼパム）が治療のために処方された通りに服薬しても、身体依存およびその後の離脱症状が発生したと報告していました。乱用または違法使用しているベンゾジアゼピン服薬患者がFDAに直接報告することはほとんどありません。FAERS症例の約80％は、中枢神経系作用（例：不眠、不安またはパニック発作の増加、記憶障害、抑うつ）、心血管系作用（例：心拍数および心拍リズムの変動）、胃腸作用（例：腹痛、吐き気、下痢）を含む、ベンゾジアゼピン離脱を述べていました。これらの症例は、身体依存形成までの期間が幅広いことを報告しており、ベンゾジアゼピン投与開始からわずか数日～数週間後に形成された例もありました。同様に、離脱症状の継続期間もまた数週間から数年のバリエーションがありました。
ほとんどのFAERS症例は、数か月から数年間のベンゾジアゼピン継続使用となっています。主治医によって漸減でなく突然に処方中止されたという報告がいくつかあります。これらの評価における困難性は、ベンゾジアゼピン離脱症状と元々の疾患の再発との区別がつきにくいことにありました。

Reference

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（翻訳、注釈：ベンゾジアゼピン情報センター　管理人）

アメリカ食品医薬品局 (Food and Drug Administration)