ベンゾジアゼピン遷延性離脱症候群の発生メカニズム

今回この記事はドクター向けの文書としてまとめました。また、自分の主治医に読んでほしい文書を探している患者のみなさまにもお役に立てるものと思います。無理にとは言いませんがぜひ積極的に読んでもらってください。それが医学界全体のベンゾジアゼピンに対する意識を高めることにつながると信じています。
 
ベンゾ遷延性離脱症候群の発生メカニズム

ここではベンゾジアゼピン遷延性離脱症候群の発生要因とそれに関連する研究について説明します。議論されるトピックとしては、GABA A受容体（GABAARs）の神経恒常性変化、グルタミン酸システムの非恒常性変化、海馬で起こるような長期増強（Long Term Potential, LTP）の形成と運用について、です。 また研究では欠けている、断薬による遷延性離脱症候群についても付け加えました。
ベンゾジアゼピン中毒および離脱症状の専門家であるヘザーアシュトン教授は、2004年版の「薬物およびアルコール中毒の総合ハンドブック」で次のような見解を示しています。
「一部のベンゾジアゼピンユーザーは、離脱が非常に長いプロセスになる可能性があります。 かなりの少数、おそらく10〜15％が「退薬後症候群」を発症し数ヶ月～数年続くこともあります。」（16）
2011年に付け加えたアシュトンマニュアルへの補足で、彼女はニューロン変更の可能性について書いています。
「ベンゾジアゼピンの長期的（および永続的）影響に関与するメカニズムとして挙げられるものに、脳のGABAニューロンのベンゾジアゼピン受容体活性変化です。受容体は、ベンゾジアゼピンの慢性的な使用によりダウンレギュレートします（減少します）。ダウンレギュレーションは薬物の絶え間ない存在に対する恒常性反応です。ベンゾジアゼピン自体がGABAの作用を強化するため、余分なベンゾジアゼピン受容体は不要になり、その多くは事実上廃棄されます。ダウンレギュレーションされた受容体はニューロンに吸収され、そこで遺伝子発現の変化を含むさまざまな変更を余儀なくされます。受容体が薬物中止後にゆっくりと回復する際にわずかに変化した形で戻ってくることがあります。これら変性受容体は、自然な「鎮静」神経伝達物質であるGABAの作用を以前ほど効率的には取り込めないかもしれません。その結果、脳は一般にGABAに対する感受性が低くなり中枢神経系の興奮性が高まりストレスに敏感になります。分子生物学者は、遺伝子発現の変化は非常に遅く、ときには元に戻すことは不可能と指摘しています。」（1）
GABA受容体のアップレギュレーション・ダウンレギュレーションは、遺伝子制御のひとつの形態です。遺伝子制御は、遺伝子発現のあらゆる段階で起こり得る細胞の変化であり恒常性反応であります。遺伝子制御によって細胞が必要に応じてタンパク質を発現または非活性化することでき、それは体内システムの汎用性と適応性を維持し人間が生存するために不可欠なものです。 そしてどの遺伝子がいつ、どのくらいの期間発現されるかを決定します。 遺伝子制御があることで、細胞は遺伝子産物（タンパク質またはRNA）の生産を増加または減少させることができ、環境の変化、外部信号、ホルモンレベルなどに適応するための柔軟性を細胞に与えます。
「GABAARは神経細胞表面の静的な存在ではなく、細胞膜と細胞内区画の間を連続的に循環すると考えられています。 したがって、受容体のエキソサイトーシスおよびエンドサイトーシスの相対速度は、GABAおよびGABA作動性化合物がアクセスできるシナプス後プールのサイズの強さを制御する重要な決定要因です。そしてそれは同時にシナプス抑制の強さを制御することになります。」（6）
2011年のアシュトンマニュアル補足においてアシュトン教授は、「ダウンレギュレートされた受容体はニューロンに吸収され、時間がたつと遺伝子発現の変化を含む様々な変化が起きる」そして「薬物中止後にゆっくりとわずかに変化した形で受容体が再構築される」と述べました。 GABA受容体が細胞表面に再構築されるプロセスは2つあります。
「GABAARは、新たに組み立てられたチャネル複合体として、デ・ノボ分泌経路（de novo secretory pathway）を介して細胞表面に送られるか、細胞内再構築後に表面に再配置されます。」（6）
薬剤が長期間存在する間、細胞内に吸収された（ダウンレギュレート、またはエンドサイトーシスされた）受容体は細胞表面に再配置されません。 エンドサイトーシスされた受容体はユビキチン化（ubiquitination）の対象となります。
「再配置に失敗したエンドサイトーシスGABAARは、リソソーム分解（lysosomal degradation）の対象になります…」（7）
研究者は、ベンゾジアゼピンの長期使用後におけるGABAARでのサブユニット構成の変化を観察しました：
「ベンゾジアゼピンを慢性的に投与されたラットでは、一般的なα1γ2サブユニットはダウンレギュレートされますが、希少なサブユニットは比例して上昇します（Holt et al、1999）。第5染色体上の遺伝子クラスター（α1β2γ2サブユニットをエンコードする）の転写が阻害される一方で、第15染色体上の遺伝子クラスターの転写は上方制御されることが示唆されています（Holt et al、1999）。 特定の脳領域では、染色体5にエンコードされた受容体サブユニットタンパク質が、感度の低い染色体15にエンコードされたものに置き換えられています。」（8）
言い換えれば、ベンゾジアゼピンに高感度だったGABAARは、低感度のGABAARに置き換えられてしまったわけです。 これは薬効に対する恒常性反応の一例です。またベンゾ誘発のその他の変化としてレセプターの脱共役（receptor uncoupling）があります。リン酸化の変更（phosphorylation）、コンフォーマルな変更（conformal changes）、ドメインの変更（changes in domains）、および受容体サブユニット構成の変更（changes to receptor subunit configuration）などです。
「GABAA受容体サブユニット組成の変化、GABAA受容体自体またはそのセカンドメッセンジャーリガンド（second messenger ligands）の変化、またはGABAA受容体のコンフォメーション状態にかかわるプロセスの変化、それらの結果としてカップリングの低下が発生するでしょう。」（10）
「試験管内で確認されたベンゾジアゼピンによるGABA-A受容体の脱共役のメカニズムは、既存の受容体の恒常的な立体構造の変化、内因調節性GABA-A受容体リガンドの産生、リン酸化の変化、そしてGABA-A受容体サブユニットの置換です。最も可能性の高いものは既存の受容体の永続的な構造変化です。」（2）
「BZによるラットへの長期投与では、いわゆる「脱共役」が確認できました。GABA受容体に対するBZのGABA作動強化能力の減少、およびBZ結合増強能力の減少です（Gallager et alら、1984; Marley and Gallager、1989; Tietz et al。、1989）。脱共役は、BZ感受性から非感受性受容体サブタイプへの変化（受容体サブユニットの組み合わせの変化）、そして／もしくは、受容体サブタイプの変化を伴わないもののその機能変化によるもの、といえます」(9)
これらの神経適応はもともと可塑的で薬の影響により行われた恒常性適応ですから、薬物が中止されれば薬の影響がなくなれば再び恒常性反応により、ベンゾ服薬前の状態に戻ることは理にかなっています：
「ベンゾジアゼピン耐性は、慢性投与による適応メカニズムと考えられるため、それもまた神経可塑性の一例と見なしてよいでしょう。」（10）
GABAARサブユニットの発現に変化をもたらす遺伝子発現には多くのフェーズがあります：
「GABAARおよびGABABRサブユニットの遺伝子発現変化を説明する正確なメカニズムは現在明らかにされ始めたばかりです。最近のエキサイティングな発見では、GABA-Rサブユニットの発現が、その複​​数のフェーズにおいて制御されることを示しました。細胞シグナル伝達経路によるタンパク質ターンオーバーまでも制御されます。サブユニット発現変化の根底にあるメカニズムには、クロマチンリモデリング（chromatin remodeling）、転写初期化（transcription initiation）、オルタナティブスプライシング（alternative splicing）、メッセンジャーRNA（mRNA）の安定、翻訳（translation）、翻訳後変更（post translational modification）、細胞内運搬（intracellular trafficking）、タンパク質分解、などです。」(15)
「薬物によるGABAシステムの長期活性化が受容体のダウンレギュレーションにつながる。これはGABAA受容体ライフサイクルのいくつかのフェーズが干渉されることで確立されます。サブユニットmRNA転写の減少、小胞体のサブユニット分解（例：ユビキチン化によって）、GABAA受容体関連ヘルパータンパク質の発現の減少、および特定のGABAA受容体サブタイプのエンドサイトーシスの変化、などです。」 (10)
ベンゾはグルタメート系に変化を引き起こすことも示されています。
「ベンゾジアゼピン依存・耐性のグルタミン酸仮説によれば、興奮系はBZによる興奮系阻害をカバーするためにアップレギュレーションされます（Stephens、1995）。  N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）およびα-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸（AMPA）タイプのグルタミン酸受容体の発現は、長期BZ投与後に上方制御されることが示されています。 」(9)
耐性がついてしまってからベンゾを中断すると、NMDA受容体の活性化（マグネシウムイオンチャネルブロックの電圧トリガーリリースを介して）、および高電圧活性化（HVA）L型Ca2 +チャネルの活性化をもたらし、結果、脱分極イベント（depolarizing event）につながります ：
「フルマゼパム離脱2日後にCA1ニューロンに存在するGABAR媒介脱分極電位（Zeng et al、1995）がNMDARを活性化することが示され（Staley et al、1995）、シナプス後Ca2 +媒介のシグナル伝達増加をもたらした 。」（13）
「NMDARを介したCa2+流入がCaMKIIの活性化とAMPAR増強につながるNMDAR誘因型LTPとは異なり、ベンゾジアゼピン離脱中のCa2 +流入は、主に高電圧活性化Ca2 +チャンネル電流の増加を介して発生します。」（14）
結果としてカルシウムがニューロンへ流入し、プロテインキナーゼCaMKIIを活性化します。これにより、2つの方法でAMPA受容体（AMPAR）の増強が引き起こされます。まず一つは、シナプス外プールからの横方向拡散を通じて新しい受容体のシナプスへの挿入を促進します。ふたつめに、AMPA受容体のリン酸化によりシングルチャンネルコンダクタンスを強化します。（11）：
「ベンゾジアゼピン離脱不安は、海馬CA1錐体ニューロンにあるα-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオネート受容体（AMPAR）の増強にはじまり、それがGluA1を含むAMPARのシナプス取り込みの増加につながることに関連しています…
AMPARを介したミニチュア興奮性シナプス後電流（mEPSC）の振幅は、フルラゼパム離脱１～2日のラットのCA1ニューロンで増加し、2日後のラットではニューロンの単一チャネルコンダクタンスも増加しました…
長期増強（LTP）などの活動依存性可塑性のモデルでは、CaMKIIは主にN-メチル-アスパラギン酸受容体（NMDAR）を介したCa2+流入によって活性化され（Collingridge et al、2004）、AMPARのシナプス介入を誘導することによりその効果を増強し、CaMKIIを介したSer831 GluA1サブユニットのリン酸化によるAMPARシングルチャネルコンダクタンスの増加をもたらします（Lisman et al、2002）。フルラゼパム離脱2日後のラットのCA1ニューロンのAMPARコンダクタンスは8.5から14.7pSにほぼ倍増しました（Shen et al、2009）、これはGluA1サブユニットのCaMKIIを介したリン酸化（Barria et al、1997b）、および組換えGluA1ホモマーAMPARにおけるAMPARコンダクタンスの変遷（Derkach et al、1999）と類似する研究結果でした・・・」(14)
カルシウム透過性GluA1（別名GluR1）ホモマーAMPA受容体mRNA遺伝子発現の増加も観察されました：
「... GluR1 mRNAのレベルは、前頭皮質（48％）、後頭皮質（38％）、および海馬（56％）で有意に増加したが、ジアゼパム中止96時間後のラットの小脳では変化しなかった。 」（12）
「フルラゼパム離脱ラットでは、海馬CA1ニューロンでAMPA受容体を介した小型興奮性シナプス後電流の振幅が増加（Van Sickle et al。、2004; Xiang and Tietz、2007）。 AMPA受容体機能増強の50％は、小胞体からのGluA1ポリペプチド輸送の増加と、その後の膜への取り込みに起因していました…」（9）
AMPA受容体シングルチャネルコンダクタンスとシナプス受容体密度の増加は、長期間持続する長期増強（LTP）の形成をもたらす可能性があります。
「GluA1 mRNAのアップレギュレーションは、次の2つの理由で遷延性離脱症候群の発生機序に重要である可能性があります。1）CaMKIIは、GluA1含有AMPA受容体の個々のサブユニットのゲーティングを強化し、単一チャネルコンダクタンスを増加させる(4)。2）GluA1サブユニットを含むAMPA受容体は、Ca2+を透過する唯一のものです。 したがって、強化されたゲーティングとともに密度が増加すると、Ca2+流入の増加が促進され、PKMζのような強化タンパク質の構築・永続化によってLTPが形成される状況がさらに強化されます。」 （14、5）
LTPの形成は、海馬におけるNMDAおよびAMPA受容体活性の増加を引き起こす原因にもなります：
「電気生理学的記録研究により、急性コルチコステロン（グルココルチコイド）インジェクションに似た急性ストレスは、前頭前皮質4と海馬の両方でNMDARおよびAMPAR活性を増加させることが示されました。 [11]　AMPARおよびNMDAR活性促進は、血清およびグルココルチコイド誘導性キナーゼ（SGK）依存性Rab4（GTPase）を介したメカニズムによって媒介されることが示唆されています。 [4]　行動ストレッサーへの急性曝露またはコルチコステロン注射の投与によりSGK活性が増加し、下流でRab4が活性化されます。 [4] Rab4はAMPARとNMDARのシナプス輸送を同時に促進すると考えられています。 [4]　その結果、インプットされる刺激に対し応答するこれら受容体がより多く存在するため、AMPARおよびNMDARの活性がまたさらに増加します。」（3）
GABAARの変更は恒常性の変更ですが、グルタミン酸系でのLTP形成はそうではないため、不安症状の改善を見るためにはおそらく時間をかけてフェードアウトする必要があります。ベンゾが結合する脳の他の部分のニューロンでLTPが発生するかどうかは、さらなる研究が必要です。
研究事例の中には、ベンゾジアゼピンの中止後数か月から数年の間に、神経適応の変化の反転が起きたサクセスストーリーがあります。ベンゾジアゼピン研究では、そのほとんどが「長期」ベンゾジアゼピン治療と見なすのはたったの7日～32日間である傾向があり、離脱後のニューロンへの影響は通常、離脱が起きてから6時間～7日の間で調べられます。 （9）　私の知る限り、離脱後の神経適応の反転について長期間にわたって調査する研究はありませんでした。一部の研究者はほんの短期間の研究に基づいてこれらの変化の可逆性に関し仮定を立てています。しかし長期的な研究がなければ遺伝子発現またはLTP形成のような長期的変化の可逆性に関する主張は実証されず、おそらく無謀ですらあります。ロイヤル精神医科大学および英国精神薬理学会代表アシュトン氏が2013年にまとめた論文では次のように述べられています：
「ベンゾジアゼピン長期使用の脳への影響は、多くの患者による、永続的でかつ不可逆的な副作用報告にもかかわらず、適切に研究されたことはありません。」（17）
 
References
1)   “The Ashton Manual Supplement” Professor C Heather Ashton, DM, FRCP
A Supplement to Benzodiazepines: How They Work & How to Withdraw (2002) Published 7 April 2007 Additions 2012 and 2013
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2)   “Benzodiazepine Receptor Deficiency and Tinnitus” Shulman A, Strashun AM, Seibyl JP, Daftary A, Goldstein B. Benzodiazepine Receptor Deficiency and Tinnitus. Int Tinnitus J. 2000;6(2):98-111
http://www.tinnitusjournal.com/detalhe_artigo.asp?id=231
3)   “Stress Induced Plasticity in the Glumatatergic System”
Neurowiki 2013 » Stress » 02 Stress Induced Plasticity in the Glumatatergic System
http://neurowiki2013.wikidot.com/individual:stress-induced-plasticity-in-the-glumatergic-syst
4)   “Mechanism of CaMKII Regulation of AMPA Receptor Gating” Anders S. Kristensen, Meagan A. Jenkins, Tue G. Banke, Arne Schousboe, Yuichi Makino, Richard C. Johnson, Richard Huganir, Stephen F. Traynelis
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5)   “Long Term Memory”
From Wikipedia, the free encyclopedia
http://en.wikipedia.org/wiki/Long-term_memory
6)   “The Dynamic Modulation of GABAA Receptor Trafficking and Its Role in Regulating the Plasticity of Inhibitory Synapses” Mansi Vithlani , Miho Terunuma , Stephen J. Moss
Physiological Reviews Published 1 July 2011Vol. 91no. 1009-1022DOI: 10.1152/physrev.00015.2010
http://physrev.physiology.org/content/91/3/1009.full
7)   “GABAAR Trafficking-mediated Plasticity of Inhibitory Synapses” Bernhard Luscher, Thomas Fuchs, Casey L. Kilpatrick Published in final edited form as: Neuron. May 12, 2011; 70(3): 385–409. doi: 10.1016/j.neuron.2011.03.024
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8 )   “New Insights into the Role of the GABAA—Benzodiazepine Receptor in Psychiatric Disorder”
David J. Nutt, FRCPsych, Andrea L. Malizia, MRCPsych
The British Journal of Psychiatry (2001) 179: 390-396 doi: 10.1192/bjp.179.5.390
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9)   “Regulation of GABAA Receptor Subunit Expression by Pharmacological Agents” Mikko Uusi-Oukari, Esa R. Korpi
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http://pharmrev.aspetjournals.org/content/62/1/97.full#title2
10)   “Mechanisms Underlying Tolerance after Long-Term Benzodiazepine Use: A Future for Subtype-Selective GABAA Receptor Modulators?” Christiaan H. Vinkers, Berend Oliver
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11)   “Plasticity in the human central nervous system” S.F.Cooke, T.V.P. Bliss
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12)   “Glutamic acid decarboxylase and glutamate receptor changes during tolerance and dependence to benzodiazepines” Emanuela Izzo, James Auta, Francesco Impagnatiello, Christine Pesold, Alessandro Guidotti, Erminio Costa PNAS March 13, 2001 vol. 98 no. 6 3483–3488, doi: 10.1073/pnas.051628698
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15)   “Mechanisms of GABAA and GABAB Receptor Gene Regulation and Cell Surface Expression”
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16)   “Protracted Withdrawal Symptoms from Benzodiazepines” Professor C Heather Ashton, DM, FRCP
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http://www.benzo.org.uk/pws04.htm
17)   “Benzodiazepines; Risks and Benefits. a Reconsideration- a Review” by Professor C Heather Ashton, DM, FRCP November 2013
http://www.benzo.org.uk/amisc/ashreview11-13.pdf


（翻訳＆注釈：ベンゾジアゼピン情報センター　管理人）

ベンゾバディにおけるプロフィール：10年間ザナックス（アルプラゾラム・ソラナックス）服薬、その後6年間アチバン（ロラゼパム・ワイパックス）服薬。バリウム（ジアゼパム・セルシン）に置換後、依存専門病院でわずか3日間で減薬される。2011年1月21日ベンゾジアゼピン系薬を断薬。その後ニューロチン、オキシコドン、プロザックなどをテーパリング減薬。
（訳注：ベンゾバディでPerseverance自身のバックグラウンドについての質問に本人が回答している。電気設計エンジニアであるとのこと。回答の一部を翻訳；「わたしは医療関係者ではありません。わたしのバックグラウンドは電気設計エンジニアです(笑)。しかしベンゾ離脱という厄災にあってやむなく勉強する羽目になって思うのは、人体と電子回路には非常に多くの共通点があるということでした。そのためさまざまな論文や医学文献を水を吸い込むように理解できたかもしれません。」）