ベンゾジアゼピンと甲状腺症状

ベンゾジアゼピンと甲状腺症状 - 関係あるのでしょうか？
歴史を振り返ってみると、1971年に書かれた論文の一部がファイザー研究員によって執筆されベンゾジアゼピンと甲状腺中毒症との関連性が指摘されました。本稿はこの紹介から始まります。
「鎮静剤による治療を受ける患者が増えており、甲状腺中毒症が疑われた患者はベンゾジアゼピン薬を服用していることがよくあります。診断上の混乱を避けるためにベンゾジアゼピン薬が甲状腺機能の検査にどのような影響を与えるのかを知ることが重要です。」（1）
1967年に書かれた別の記事：
「...この部門は、クロルジアゼポキシド[リブリウム]（訳注：もっとも古いベンゾ薬。米国ではアルコール依存症患者によく使われる）患者における甲状腺剤摂取量の減少という所見に同意しています。さらに我々は、ジアゼパム（Valium）も同様の効果があることを発見しました。不安や精神障害の治療に非常によく使われるため、甲状腺中毒症の疑いのある患者が何らかの精神障害治療を受けているケースはよくあります。」（13）
これらのような医学的関連性の問いは1970年代初頭の後に消えたようです。それでは、この問いに何が起きたのでしょうか。症例数は減少したでしょうか？ 1970年代以降の研究者は、関連性はない, 根拠がない, と判断したのでしょうか？　その時代のある研究者は、ベンゾジアゼピンと甲状腺状態の関連性についての医学文献にある欠陥についてコメントしました。残念ながら私も同様にその欠陥を発見しました。
しかし、甲状腺疾患と診断されたこのフォーラムのメンバーがあまりにも多いため、私はこの問題を調査することにしました。このホワイトペーパーは調査をもとに編集したものです。
この記事で取り上げる内容の概要は次のとおりです。第1部 - 視床下部 - 下垂体 - 甲状腺（HPT）軸機能、甲状腺状態、および関連項目の機能について説明します。第2部では、甲状腺関連にベンゾジアゼピンが関与している可能性ついて調べます。
第1部 - 背景
ⅠHPT AXIS
　A.甲状腺フィードバックループ
II ヨウ素
III 甲状腺ホルモン
IV 甲状腺疾患
　A. 甲状腺機能亢進症
　B. 高機能甲状腺結節
　C. 甲状腺機能低下症
  1.一次性甲状腺機能低下症
  2.副甲状腺機能低下症
 3.甲状腺機能低下症
　D.甲状腺炎
　E.甲状腺機能亢進症
　F. GRAVESとHASHIMOTOに関連した抗甲状腺抗体
V 甲状腺薬
 
第2部 - ベンゾジアゼピンが甲状腺機能に与える影響
　A.その他の視床下部レベル
  1. 核甲状腺ホルモン受容体
  2. CRHとTSH
 3. GABA
  4.転移性核
  5.ドパミン
  6. CCK、NPY、およびAVP
　Ｂ．脳下垂体
  1. GABA
  2. ステロイドホルモン
  3. PBR
　C.甲状腺
  1. GABA
  2.PBR
　D.甲状腺ホルモン輸送
  1. ミトコンドリア
  2. ストレス
  3.リバースT3テスト
 
第1部 - 背景
甲状腺ホルモン（TH）は、細胞レベルで体内のほぼすべての種類の組織に影響を及ぼします。 THは、体内のすべてのプロセスのペースを制御するものとして機能します。 このペースは代謝率と呼ばれます。 THが多すぎると、身体のあらゆる機能がスピードアップする傾向があります（3）甲状腺および血液中のTHの貯留層は、甲状腺機能の働きかけを提供します（2）
 
ⅠHPA軸
HPA軸は循環TH濃度のわずかな変化に敏感です（2）
これがHPA軸を表す図です。


A.甲状腺の負のフィードバックループ
このシステムは自己調整型で、ネガティブフィードバックと呼ばれるものを通してTHレベルを一定に保ちます。ネガティブフィードバックでは、視床下部は低循環レベルのＴＨ（Ｔ３およびＴ４）を感知し、視床下部の傍室核（ＰＶＮ）からチロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）を放出することによって応答する（４，３６）。
PVNの下垂体向性TRHニューロン（下垂体向性 ー 下垂体に作用する）は軸索を正中中央に投影します。これは、下垂体門脈系の長い門脈を通ってTRHが放出され下垂体前葉に排出される場所です(22)。TRHは下垂体を刺激して甲状腺刺激ホルモン（TSH）を生成します。 TSHは、血液中のレベルが正常に戻るまで、甲状腺を刺激してTHを作り出します（4）。THは視床下部と下垂体前葉に対してネガティブフィードバック制御を行い、視床下部からのTRHと下垂体前葉からのTSHの両方の放出を制御します。（4）TH受容体は視床下部のPVNのTRHニューロンで識別されています（ 35）、Ｔ３は、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨを産生する下垂体前葉の細胞）核Ｔ３受容体に結合することによって作用する。 T4は主に下垂体内または視床下部内でT3に変換されます（22）。
 
II. ヨウ素
甲状腺は、THを作るためにヨウ素を使用します（2）18歳以上の成人の推奨日当（RDA）は150 mcgです（15）高レベルのヨウ素は、ヨウ素誘発性甲状腺機能亢進症、自己免疫性甲状腺の発生率を上昇させ、一部の人ではおそらく甲状腺癌さえありえます。ヨウ素が少なすぎると甲状腺腫や甲状腺機能低下症を引き起こすかもしれません（14）。通常の状況では、甲状腺はヨウ素過剰と不足を処理するために備えられています。しかし、特定の条件や状況下では、高レベルまたは低レベルのヨウ素摂取が甲状腺による処理が効かずなにかしらの悪影響をもたらす可能性があります。(18,19)  
例えば、以前にパセドウ病のために抗甲状腺薬で治療された甲状腺機能正常患者(Euthyroid patients)（「甲状腺機能正常(Euthyroid)」は正常甲状腺機能を有する患者を意味する）は、ヨウ素誘発性甲状腺機能亢進症を発症する傾向がある。(17,18,19) また、甲状腺機能亢進症患者のパセドウ病患者は抗甲状腺薬の効果を低下させるかもしれません。（17）
放射線撮影で使用されるヨウ素造影剤溶液は少量のヨウ素を含んでいます。しかしながら、一般的に、造影剤誘発甲状腺中毒症はまれであり、造影剤注入は正常な甲状腺を有する患者における甲状腺機能検査（例えば、T3、T4、TSH）に影響を及ぼさない（14、19）。
 
III.甲状腺ホルモン
最も重要な2つのTHは、化学構造に4個のヨウ素分子が結合しているチロキシン（T4）と、3個のヨウ素分子が結合しているトリヨードチロニン（T3）です。(2). 血中のTHの主な形はT4です。循環するＴ３の約８０％が実際には甲状腺の外側のＴ４から産生される。甲状腺から直接分泌されるのはわずか20％です。臓器によって要求され、Ｔ４は標的細胞内で生物学的に活性なＴ３に変換される。 T4は主にプロホルモンで、T3への変換時に活性化します。このように、T4はT3の貯蔵庫であると考えられています。ほとんどのTH作用は、標的細胞内のT3とその核内受容体との結合によって開始される（5,44）。
血中を循環している全ＴＨの９９％が輸送タンパク質に結合している。循環ホルモンのごくわずかな部分だけが遊離（非結合）で生物学的に活性で、体内の細胞と直接相互作用して代謝の調節を助けます（2,5）。ＴＨを運ぶ輸送タンパク質には３つあります。結合グロブリン[(TBG)またはチロキシン]、トランスサイレチン[(TTR)またはチロキシン結合プレアルブミン(TBPA)]、およびアルブミン[ヒト血清アルブミン(HAS)]。.(16)
 
IV.甲状腺疾患
A.甲状腺機能亢進症は、しばしば「過活動甲状腺」と呼ばれ、甲状腺が過剰な量の遊離TH（タンパク質に結合していないTH）を産生し分泌している状態です。パセドウ病は甲状腺機能亢進症の最も一般的な形態です（3）高レベルのT-4、T-3、またはその両方、および少量かゼロTSHは、過活動甲状腺を示します（9,10）。摂取テストの結果は、あなたの甲状腺があまりにも多くのT-4を生産していることを示すでしょう。（10）
B. 甲状腺機能亢進症はまた、機能亢進性甲状腺結節（別名有毒腺腫、有毒多結節性甲状腺腫、プラマー病）からも起こり得る。この形の甲状腺機能亢進症は、甲状腺の1つ以上の腺腫がT-4を過剰に産生するときに起こります。腺腫は腺の一部であり、残りの腺からはみ出し、甲状腺腫大を引き起こす可能性のある非癌性（良性）のしこりを形成します。すべての腺腫が過剰なT-4を産生するわけではありませんが、T-4を放出するためにTSH刺激を必要としないものはあります。 ここでもまた、高放射性ヨウ素摂取テストの結果はあなたの甲状腺があまりにも多くのT-4を生産していることを示すでしょう。（10,11）
Ｃ．甲状腺機能低下症（「sluggish thyroid」）は、Ｔ３および／またはＴ４の産生および分泌の減少である。 最も一般的な形態は橋本病の甲状腺炎（自己免疫疾患）です。  甲状腺機能低下症のもう1つの一般的な原因は、甲状腺機能亢進症に使用される放射性ヨウ素療法です。 この治療法は、甲状腺機能亢進症の機能を著しく制限するか、または完全に破壊します（3,7）。
甲状腺機能低下症は、原因がHPT軸のどこに起因するかに応じて、3つのカテゴリに分類されます。
1.原発性甲状腺機能低下症 - 甲状腺がホルモンを産生できない。
2.続発性甲状腺機能低下症 - 下垂体の問題によりTSHの合成と放出が減少。
3.三次性甲状腺機能低下症 - 視床下部内の問題が原因でTRHの合成が低下し、その結果下垂体の刺激が低下（12）。
D.甲状腺が未知の理由で炎症を起こすことがあります。 これは甲状腺炎と呼ばれます。 炎症は腺に蓄えられた過剰なTHが血流に漏れる原因になります。 亜急性甲状腺炎として知られている甲状腺炎では稀に、甲状腺に痛みを引き起こすタイプのものがあります。 他の種類は痛みがなく、妊娠後に起こることもあります（産後甲状腺炎）。甲状腺機能亢進症を患っていて放射性ヨウ素の摂取量が少なくなった場合は、甲状腺炎にかかっている可能性があります。（10）
E.甲状腺中毒症は、甲状腺が主な原因であるかどうかにかかわらず、体内の過剰な濃度の非結合THに起因する症状です。 甲状腺機能亢進症の結果である可能性があります。.(6,9)
F.パセドウ病と橋本甲状腺炎は、一般的に抗甲状腺自己抗体と関連しています。 重複はあるものの、抗甲状腺ペルオキシダーゼ（anti-TPO）抗体は最も一般的に橋本病甲状腺炎と関連しており、活性化TSH受容体抗体（TRAb）は一般的にパセドウ病と関連している（8）。
V. 甲状腺薬
抗甲状腺薬は、甲状腺がTHを生成する能力（TH合成）を遮断することによって過活動甲状腺（甲状腺機能亢進症）を治療する薬です。 使用されている主な抑制薬はチオナミド：プロピルチオウラシルとメチマゾールです（14）
 
第2部 - ベンゾジアゼピンが甲状腺機能に与える影響
 
A.視床下部のレベル
中枢神経系の内外の複雑な関係のセットは、視床下部内側のTRH産生ニューロンを制御します。 これらのメカニズムにおける変更は、TRHに影響を与え、その結果TSHの放出に影響を与える可能性があります。(22)
1. 24時間に1回、ジアゼパム（Valium）をラットに腹腔内注射すると、成体ラット脳における核内甲状腺ホルモン受容体（TR）の密度とその発現パターンに影響を与えた（34）。
2.ベンゾジアゼピンはCRHを阻害することが知られています（20、21）。動物モデルでは、TSH分泌はCRHによって刺激されることが示されています（22、23、24）。したがって、ヒトにおいてもCRHレベルとTSHの間には関連性があると思われます。
3.ヒトでは、GABAは下垂体からの甲状腺刺激ホルモン（TSH）の放出を、おそらく下垂体または視床下部のチロトロピン放出ホルモンニューロンに直接作用することによって阻害します（25）。
4. 視交叉上核（ＳＣＮ）は体内の概日リズムの制御に関与している。古典的抑制性神経伝達物質γ-アミノ酪酸（GABA）、その受容体、合成酵素、およびトランスポーターはSCNのほぼすべての細胞にあります。GABA A受容体アゴニストはSCNに作用して日中の概日リズムをリセットするが、夜間にはリズムをリセットする光の能力を阻害する（26）TRHを含む神経内分泌ホルモンは概日リズムを有するため間接的にベンゾジアゼピンの影響を受ける。通常のコルチゾール概日リズムパターンとは別に、ベンゾジアゼピン誘発性コルチゾール不規則性がHPT軸機能に影響を及ぼし得る。コルチゾールの概日リズムは、HPT軸機能の調節と関連している（27）。
5.ドーパミンはTSHの合成と放出に関与しています（22）。ベンゾジアゼピンはドーパミンレベルを低下させることが示されています（28）。
6. ニューロペプチドコレシストキニン（ＣＣＫ）、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）； ７。 アルギニン - バソプレシン（AVP）はそれぞれTSH分泌に対して抑制効果と刺激効果を発揮する可能性があります(22)。ベンゾジアゼピン治療はNPYとCCKの放出を妨害し（21）、そして視床下部のAVP放出を阻害することができる（32）。
 
B. 脳下垂体

脳下垂体の起源語はギリシャ語の単語で下垂体(hypophysis)であり、このテーマの医学文献を読むときには知っておくべきことです。脳下垂体に関連する構造は何らかの形でこの用語を含む - 例えば、下垂体向性ニューロンは脳下垂体に作用するニューロンであり、ＴＲＨは脳から下垂体ポータルシステムを介して脳下垂体に移動する。GABAおよび/またはベンゾジアゼピンに関連する以下の要因がTSHの下垂体産生量に影響を及ぼす可能性があります。
1.前述のように、ヒトでは、GABAは下垂体からの甲状腺刺激ホルモン（TSH）の放出を、おそらく下垂体または視床下部のチロトロピン放出ホルモンニューロンに直接作用することによって阻害します。.(25)
2.コルチコステロイド、エストロゲン、テストステロンなどのステロイドホルモンはTSHβ遺伝子の発現を調節します（22）ベンゾジアゼピンは視床下部 - 下垂体 - 副腎（HPA）軸の抑制を介してステロイドホルモンレベルに影響を与えます（29）。 慢性治療中の用量間離脱によりコルチゾールに変動がある可能性があります（30）。 中止するとコルチゾールのリバウンドが上昇する可能性があります（31）。
3.末梢ベンゾジアゼピン受容体（PBR）は脳下垂体に発現します（20,38）。
 
C.甲状腺
1.マウスでは、GABAは甲状腺からのTSH刺激性TH放出を抑制します（25）。
2. PBRは甲状腺に発現します（38）。
 
D.甲状腺ホルモン輸送
血清甲状腺レベルは、細胞性甲状腺活性の指標として一般的に使用されています。 しかしながら、生物学的活性を有するためには、T 4およびT 3は血清から標的細胞へ細胞膜を通過しなければならない。 したがって、これらの輸送過程の活性は甲状腺ホルモンの生物学的活性の調節に重要な影響を及ぼす可能性があります（39）。
1.甲状腺ホルモンの細胞内への輸送はエネルギー依存性です。したがって、細胞エネルギーの産生の低下（ミトコンドリア機能不全）に関連するあらゆる状態もまた細胞内への甲状腺の輸送の低下に影響する。それは血液検査が「正常」範囲の標準的な値であっても、です。細胞エネルギー（ミトコンドリア機能）がわずかに減少しても、T 4の取り込みは劇的に減少するが、T 3の取り込みはそれほど影響を受けない。 T 4の輸送障害は、細胞性甲状腺機能低下症を引き起こす可能性があります。この細胞性甲状腺機能低下症は、T4の血液検査では検出されません。T4の細胞内への輸送量が少なく、T4の細胞レベルが低いほど、血清T4レベルが高いからです（39）。ベンゾジアゼピンはミトコンドリアを損傷することが知られており（42）、ジアゼパム（Valium）、ロラザパム（Ativan）およびアルプラゾラム（Xanax）のようなベンゾジアゼピンは身体の細胞へのT3の取り込みを阻害することが示されています(39,43,44) 。また、PBRはミトコンドリア機能とアポトーシスの調節にも役割を果たしている可能性があります。
2.生理的ストレスに反応して、甲状腺ホルモンの輸送に悪影響を及ぼす物質がいくつかあります。研究は、生理学的ストレスの程度と細胞によるT 4の取り込みの減少との間の直接的な相関関係を示しましあ。 下垂体細胞への甲状腺の取り込みは前述の通り影響を受けないので、これらの変化はTSH検査には反映されないだろう。（39）ほとんどすべてのストレスメカニズムはベンゾジアゼピンの使用または中止によって影響を受けるため、ベンゾジアゼピンはあらゆる臓器の細胞甲状腺輸送に間接的な影響を与える。
3. リバースT3（rT3）テストは、TSHまたは血清で検出されない細胞内のT4およびT3レベルの低下を示す優れたマーカーです。rT3の上昇はT4の取り込みの低下およびT4からT3への変換の低下を示すためです。(39)
 
REFERENCES
1) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2466912/pdf/postmedj00342-0018.pdf
2) http://www.nhiondemand.com/viewcontent.aspx?mgid=108
3) http://en.wikipedia.org/wiki/Thyrotoxicosis
4) http://en.wikipedia.org/wiki/Hypothalamic%E2%80%93pituitary%E2%80%93thyroid_axis
5) http://en.wikipedia.org/wiki/Thyroid_hormone
6) http://www.thefreedictionary.com/thyrotoxicosis
7) http://en.wikipedia.org/wiki/Hypothyroidism
8 ) http://en.wikipedia.org/wiki/Anti-thyroid_autoantibodies
9) http://www.aafp.org/afp/2007/1001/p1014.html
10) http://www.mayoclinic.com/health/hyperthyroidism/DS00344/DSECTION=causes
11) http://en.wikipedia.org/wiki/Toxic_multinodular_goitre
12) http://fitsweb.uchc.edu/student/selectives/Luzietti/Thyroid_hypothyroid.htm
13) http://www.bmj.com/highwire/filestream/222494/field_highwire_article_pdf/0/52.1
14) http://www.thyroidmanager.org/chapter/thyroid-hormone-synthesis-and-secretion/
15) http://ods.od.nih.gov/factsheets/Iodine-HealthProfessional/
16) http://www.thyroidmanager.org/chapter/thyroid-hormone-serum-transport-proteins-2/
17) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11396708
18) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11396709
19) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14997334
20) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12240908
21) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18088080
22) http://www.thyroidmanager.org/chapter/physiology-of-the-hypothalmic-pituitary-thyroidal-system/
23) http://endo.endojournals.org/content/144/12/5537.long
24) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15364204
25) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16527506
26) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2689827/?tool=pubmed
27) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21880214
28) http://en.wikipedia.org/wiki/Benzodiazepine_dependence
29) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16125698
30) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16001108
31) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15219633
32) http://jcem.endojournals.org/content/87/10/4616.long
33) http://www.thyroidmanager.org/chapter/ontogeny-anatomy-metabolism-and-physiology-of-the-thyroid/
34) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15927726
35) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7516871
36) http://en.wikipedia.org/wiki/Thyrotropin-releasing_hormone
37) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12240908
38) http://www.diagnosisp.com/dp/journals/view_pdf.php
journal_id=1&archive=0&issue_id=22&article_id=704
39) http://nahypothyroidism.org/thyroid-hormone-transport/
40) http://www.consensus-conference.org/data/Upload/Consensus/1/pdf/652.pdf
41) http://pharmrev.aspetjournals.org/content/51/4/629.full.pdf
42) http://psychrights.org/research/Digest/NLPs/DrugsCauseMitochondrialDamage.pdf
43) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8015555
44) http://www.thyroidmanager.org/chapter/cellular-uptake-of-thyroid-hormones/

（翻訳＆注釈：ベンゾジアゼピン情報センター　管理人）

ベンゾバディにおけるプロフィール：10年間ザナックス（アルプラゾラム・ソラナックス）服薬、その後6年間アチバン（ロラゼパム・ワイパックス）服薬。バリウム（ジアゼパム・セルシン）に置換後、依存専門病院でわずか3日間で減薬される。2011年1月21日ベンゾジアゼピン系薬を断薬。その後ニューロチン、オキシコドン、プロザックなどをテーパリング減薬。
（訳注：ベンゾバディでPerseverance自身のバックグラウンドについての質問に本人が回答している。電気設計エンジニアであるとのこと。回答の一部を翻訳；「わたしは医療関係者ではありません。わたしのバックグラウンドは電気設計エンジニアです(笑)。しかしベンゾ離脱という厄災にあってやむなく勉強する羽目になって思うのは、人体と電子回路には非常に多くの共通点があるということでした。そのためさまざまな論文や医学文献を水を吸い込むように理解できたかもしれません。」）