ベンゾ離脱、グルタミン酸受容体、およびLTP
著者：
Perseverance
投稿：July 11, 201
ベンゾジアゼピン（BZ）離脱は、脳内のシナプスにおける長期増強（LTP）発生に有利な環境となるニューロン内事象を開始させます。 私たちが見るように、突然のBZ中断はニューロンの脱分極を引き起こすことが示されました、そしてそれは翻ってNMDAとAMPAイオンチャネル型グルタミン酸受容体とプロテインキナーゼを含むLTPsの確立に不可欠なメカニズムを活性化します。 このホワイトペーパーでは、以下について説明します。
I 耐性、依存、および離脱症候群の違い
II長期増強作用(Long Term Potentiation)
III どのようにしてBZ撤退がLTPにつながるか
IV 環境の手がかりが離脱症状を引き起こす
V LTPの治療法はありますか？
VI 離脱症状は予防できますか？
VII キンドリング
I 耐性、依存、および離脱症候群の違い
BZ離脱に関連して長期増強（LTP）を議論する前に、長期BZ使用耐性、依存、および離脱症候群という、ベンゾジアゼピンに関連する3つのシナリオを理解することが重要です。
まず、耐性を見てみましょう。耐性が起こるのは、ニューロンが薬の効果を打ち消すような変化を起こしたときです。それによって薬の初期効果が消えます。薬の初期効果を再び得るためには投与量を増やすしかありません。
BZはGABA A受容体に結合し、その結果、受容体の中心にある塩化物チャンネルをより頻繁に開き、ニューロンへのより多くの塩化物流入を可能にする。
長期のＢＺ投与後、ニューロンは薬物の効果を打ち消すために受容体に何らかの変化を起こし始める。科学者達はこれが起こる異なった仮説を提案しました、例えば：
a）BZに対する感受性を低下させるための遺伝子発現によるGABA A受容体のサブユニット組成の変化。 （1、2、18）
ｂ）リン酸化：リン酸をＧＡＢＡ Ａ受容体に付加または除去することによってオフオンさせる（ＧＡＢＡ Ａ受容体は様々なプロテインキナーゼによってリン酸化され、ホスファターゼによって脱リン酸化される）。 （2）
ｃ）ＧＡＢＡ Ａ受容体のダウンレギュレーション。ここで、ＧＡＢＡ Ａ受容体は、エンドサイトーシスを介してニューロンに吸収され、それによってシナプスにおけるそれらの数を減少させる。 （3）
神経適応は本質的にBZ誘発性塩化物(BZ-induced chloride)の増加を相殺します - したがって、薬は無効になります。以前に感じた効果を同じように感じたいと思うならば、あなたは塩化物レベルを上げるために投薬量を増やさなければならないでしょう。
次に、依存(dependence)を見てみましょう。あなたが離脱症状を避けるためにあなたが薬を服用し続けなければならないという十分な神経適応が整ったときに依存が起こります。神経適応が整えられた後、BZと神経適応の両方が塩化物レベルを共同で維持します。 BZはGABA A受容体をより効率的にし、より多くの塩化物をニューロンに通過させることによって塩化物の増加を引き起こします。神経細胞は塩素濃度を下げるために神経適応をします。今、あなたが薬を中止した場合、受容体はもはやBZによるサポートがありません。しかし、神経適応はまだそこにあります。その結果、塩化物濃度が極端に低下します。この塩化物欠乏症は、離脱症状を引き起こします。したがって離脱症状の開始の引き金となるのを避けるためには薬を服用し続けなければなりません。
離脱症状は、薬が中止された後（そしておそらくテーパリングの間に）始まる。この時こそLTPが形成される変更発生時となります。
II長期増強作用(Long Term Potentiation)
それでは、長期増強（LTP）とは何でしょう？ LTPはニューロン間のシナプス結合における長期的強度増加であり、科学者は脳が情報を保存する方法として使用すると信じています。 （12）LTPSは、長期間 - 数時間〜数週間〜数ヶ月に至るまで持続する能力を有することが示されている。 （４）ＬＴＰは、大脳皮質、海馬、小脳、および扁桃体を含むがこれらに限定されず、脳の多くの領域で発生する能力を有する。 （13）LTPは記憶の基礎であり、さまざまな形態のLTPが幻疼痛症候群、（6）PTSD（29）、および慢性疼痛などの症状の根底にある可能性があると考えられている。 （6、16）研究は、LTPがBZ禁断症状および他の依存症の薬物における主要な要因であるかもしれないことを示しました。 （7、13、14、16）
LTPにはさまざまな種類があります。決定因子には、LTPが起こる脳の領域、それから特定の細胞によるシグナル伝達経路などの情報が含まれる。 （１３）ＬＴＰは、それらの誘導に関与するシナプス前およびポストシナプス機構に応じて、ヘブビアン、非ヘブビアン、およびアンチヘブビアンにさらに分類することができる。Hebbian LTPはその誘導のためにシナプス前およびシナプス後脱分極を同時に必要とします。非Hebbian LTPは、シナプス前およびシナプス後細胞のそのような同時脱分極を必要としません。抗Hebbian LTPはその誘導のためにシナプス前脱分極および相対的シナプス後過分極を同時に必要とする。 （13）この基準に基づいて、BZ離脱に関連して我々が検討するLTPの種類は、非ヘブビアン型である。
LTPが発生するためには、一連のイベントがニューロン内で発生しなければなりません。それは脱分極事象から始まり、そこではニューロンの膜電位が上昇する。これは電位依存性カルシウムチャネルを開き、これは通常ＮＭＤＡグルタミン酸受容体を含むが、他の侵入も含む（後述）。
安静または低レベルの入力活性の条件下では、ＮＭＤＡ受容体のチャネルは通常、正電荷を帯びた細胞外マグネシウム（Ｍｇ ２＋）イオンによって遮断される。 （4）これにより、正電荷を帯びたカルシウム（Ca 2+）がニューロンに入るのを防ぎます。膜電位の上昇を引き起こす脱分極現象は、Mg 2+ブロックをNMDA受容体から解離させるであろう。アゴニストが存在する場合、Mg 2+ブロックがなければ、Ca 2+は受容体を通過することができる。 ＮＭＤＡ受容体は、それがリガント配位子と電圧ゲート( ligand and voltage gated)であるという点で独特であり、したがってシナプス前ニューロンおよびシナプス後ニューロンの両方が脱分極している場合にのみＣａ ２＋が入ることを可能にする。
膜電位の上昇はまた、高電圧活性化（ＨＶＡ）Ｌ型Ｃａ ２＋チャネルを誘発し、これもまたＣａ ２＋がニューロンに入ることを可能にする。
Ｃａ ２＋がニューロンに入ると、多数のシグナル伝達分子が活性化され得る。 （17）ニューロンに入るCa 2+の量は起こるであろうイベントのシーケンスを決定します。 Ｃａ ２＋の大幅な増加はプロテインキナーゼを活性化し、それが翻ってＬＴＰをもたらすイベントカスケードを開始する。 （１４）Ｃａ ２＋ ／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ（ＣａＭＫＩＩ）として知られるこれらのキナーゼの１つは、リン酸化を通してシナプスでのＡＭＰＡグルタメート受容体のシングルチャンネルコンダクタンスを増強する。これは、ＡＭＰＡ受容体イオンチャネルを通る正電荷を帯びたナトリウムイオンの電流が増加することを意味する。 （１５）ＣａＭＫＩＩはまた、細胞内貯蔵からシナプスへのＡＭＰＡ受容体の移動を促進し、それによってそれらの数を増加させる。 （１０）これら２つの事象の組み合わせはシナプス強度を著しく増加させる。これはすべて、初期フェーズLTP（E-LTP）とも呼ばれるLTPの最初のフェーズであります。 （13、16）
Ｃａ ２＋の流入はまた酵素を活性化し、それは次に遺伝子発現を変える転写経路を活性化する。これは、新しいＡＭＰＡ受容体の合成、およびおそらくプロテインキナーゼＭゼータ（ＰＫＭζ）として知られるＬＴＰ維持キナーゼの合成をもたらす（13：22、24）（注：この報告書以外に、PKMζがLTP維持する要因であるかどうか少なくとも1つの矛盾する報告があります。とりあえず一般にはPKMζは維持分子として受け入れられています）。（20）遺伝子発現の開始およびタンパク質合成は、後期LTPまたはL-LTPとして知られるLTPの第二相の一部である。 （13、16）
III どのようにしてBZ撤退がLTPにつながるか
研究者らは、BZ離脱中の不安様行動の開始が海馬ニューロンにおけるLTP様活性の開始と同時に起こることを実証した。彼らは離脱2日目に、海馬のCA1領域おける錐体神経細胞でのGABA受容体脱分極がNMDA受容体を活性化することを見出した。
「2日間の離脱の間、CA1ニューロンに存在するGABAR媒介脱分極能（Zengら、1995）はNMDARを活性化することが示されており（Staleyら、1995）、シナプス後Ca 2+媒介のシグナル伝達に寄与している」（9）
これは、ＬＴＰの開始に関する基準と一致した。研究者らは、さらに、高電圧活性化（HVA）L型Ca 2+チャネルの脱分極活性化が、Ca 2+流入に寄与するだけでなく、実際にはCa 2+流入の主な原因であり得ることをつきとめた。
「NMDAR依存型LTPとは異なり、Ca 2+流入が主にCaMKII活性化およびAMPAR増強を開始する。ベンゾジアゼピン禁断中のCa 2+流入は、主に高電圧活性化Ca 2+チャネル電流の増加を介して起こる。 （7）」
ＣａＭＫＩＩ活性化は、上記のように、２つの方法でＡＭＰＡ受容体（ＡＭＰＡＲ）増強を引き起こす。第１に、シナプス外プールからの側方拡散を介して新たな受容体のシナプスへの挿入を促進することによってである。第二に、シングルチャンネルコンダクタンスを高めるAMPA受容体のリン酸化によってである。 (4):
「AMPARを介したミニチュア興奮性シナプス後電流（mEPSC）振幅は、1日および2日のFZP離脱ラットのCA1ニューロンで増加し、2日ラットのニューロンでは単一チャネルコンダクタンスが増加した」（7）
これらの観察はE-LTPフェーズに必要な要件を満たしました。
次の研究では、遺伝子発現およびタンパク質合成のためのL-LTP基準と一致する、GluA1（別名GluR1）ホモマーAMPARのmRNAおよび密度の増加を観察した。
「……GluR1 mRNAのレベルは、前頭皮質（48％）、後頭皮質（38％）、および海馬（56％）で有意に増加したが、96時間ジアゼパム離脱ラットの小脳では変化しなかった。特に、９６時間ジアゼパム離脱ラットの前頭皮質および海馬において検出されたＧｌｕＲ１ ｍＲＮＡ発現の増加は、ジアゼパム離脱の１２時間後または４８時間後に検出できなかったか、統計的に無相関であった。 （1）
「ベンゾジアゼピン離脱不安は、海馬CA1錐体ニューロンにおけるα-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸受容体（AMPAR）電流の増強と関連する。それらはGluA1含有AMPARのシナプス取り込みの増加が引き起こす。」（7）
ＧｌｕＡ１ ｍＲＮＡのアップレギュレーションは、２つの理由で重要である。１）ＣａＭＫＩＩは、ＧｌｕＡ１含有ＡＭＰＡ受容体中の個々のサブユニットのゲーティングを高め、それが単一チャネルコンダクタンスを増加させる（２１）。 2）GluA 1サブユニットを含むAMPA受容体は、Ca 2+を透過する唯一のものである。それゆえ、増強されたゲーティングと共に増加した密度は、L-LTPフェーズでのニューロンへのCa 2+流入の増加を促進するであろう。これは、遺伝子転写やPKMζのような強化タンパク質の構築を永続させることによるLTPの維持管理に貢献する。
タンパク質合成によるAMPA受容体のアップレギュレーションは、L-LTPフェーズに必要な基準を満たす。
IV 環境の手がかりが離脱症状を引き起こす
ＰＫＭζを発見した後、研究者らは、ＰＫＭζを阻害すると考えられ、実際にＬＴＰを排除することが示されたゼータ阻害ペプチド（ＺＩＰ）を開発した。 （23、24）ある研究チームはLTP、そしてそれゆえPKMζは、離脱症状の再出現を誘発する皮質上の記憶に関わっているかもしれないと仮定した。
この試験では、ラットに18日間ジアゼパム（DZ）を投与した後、突然薬物を取り除いた。薬物を中止した後4日間、ラットは不安症状を示した。 １５日目に、ラットは、もともと離脱症状を経験したのと同じ環境（プラス迷路、またはＰＭ）に再曝露された。 PMの環境における記憶の合図が、離脱症状の再発を引き起こしました。ＰＭの環境を変化させて違う場合、ラットは再曝露時に離脱症状の再発を経験しなかった。
「今回の調査で我々は、DZ離脱に関連した環境変化が、PMテストの再曝露中に観察された不安行動の発現を妨げることを明らかにした。」（19）
研究者らは、症状の再発が記憶とのつながりでLTPを生成するための閾値を低下させるかもしれないと考えた。次の実験をでは再曝露の2時間前にPKMζ阻害剤ZIPを投与し、以下を観察した。
「本研究において、我々は、禁断環境への再曝露前のPKMζの阻害は、不安発現を妨げるだけでなく、すべてのDZ依存性動物において促進LTPを逆転させることを見出した。海馬の可塑性は記憶の維持に重要な役割を果たしています。(19)」」
この研究では、環境の手がかりがLTPとの関連で禁断症状を引き起こす可能性があることが示されたことは興味深いことであり、それは記憶LTPとBZ禁断LTPの間の機能的特徴の重複を実証するかもしれない。このことは、離脱中に発生するLTPが記憶LTPと部分的にでも共有することができるかどうかに関して疑問を投げかけます。慢性疼痛状態に関与するLTPなどの他のLTPは、記憶LTPと特性を共有することが示されています。
「…これらの知見は、L-LTPおよび長期記憶痕跡の維持に非常に似ている分子基盤侵害受容増感維持のためのエンコードされたメカニズムを示している。(24) 」
離脱型LTPと記憶型LTPとの機能的類似性には、注意散漫や時間といったものが含まれる可能性があります。これらは、ベンゾ離脱に関して頻繁に議論される2つの概念です。気を散らすことは離脱症状を減らすのに役立つようであり、皮肉なことにも記憶の衰退・フェードアウト要因でもあります。時間が唯一の離脱治療法であることが示唆されています、同様にそれはまた「時間がすべての傷を癒しているように」痛みを伴う治療法です。前の研究で実証されたように、これは環境記憶によるもの、それが意識的または潜在意識的であろうと、中枢神経系（CNS）に保存された「生物学的記憶」を引き出します。記憶は多様であり、視覚的、触覚的、嗅覚的、または味覚的感覚を含む単一または複数の環境認識から生じる。 LTPの形成は、離脱症状が長期間持続する理由のひとつであるかもしれません。
V LTPの治療法はありますか？
一般に、LTPは時間とともに自然に崩壊する傾向があります。 （17、22、25）実際、LTP研究の大部分は、加齢および神経変性状態による記憶喪失と戦うためにLTPを永続させる方法を考え出すこと目標としています。 （２５、２６）リン酸化の変化、ＡＭＰＡＲの挿入もしくは再利用、またはグルタミン酸結合によって媒介される内在化の変化を含む、多くのメカニズムがＬＴＰフェードアウトの原因であると推測されている。関与する他の要因には、シナプス活性化のパターンが含まれる。 （27）前述したように、異なるタイプのLTP間には多くの変数があります。
LTPを消去するためにZIPを調査する研究は、魅力的ではありますが、固有の欠点を持っています。安全かつ有効であるためには、望ましくないＬＴＰが存在する脳の正確な領域を特定しなければならず、たとえば健忘症などを回避するために治療ターゲットを正確にロックオンしなければならないであろう。誤って望ましいLTPを消去しないように細心の注意を払う必要があります。このため、現時点ではこの薬の使用は実用的ではありません。
VI 離脱症状は予防できますか？
研究は、BZ離脱LTPが形成されるのを防ぐことが可能かもしれないことを示しました。
カルシウムチャネル遮断薬ニモジピンは、AMPA電流の増加、したがって離脱不安症状を予防することが1件の研究で示されました。
「L型電位依存性カルシウムチャネル拮抗薬、ニモジピン（10 mg / kg、腹腔内）の注射は、AMPAR電流増強および不安様行動を回避し、このことは、要は電位依存性カルシウムチャネル依存性シグナルトランスダクション経路によって不安症状が引き起こされていることを示唆する(5)」
1993年にBZ離脱におけるグルタミン酸受容体の関与を調査した研究は、離脱を2つのフェーズに分けました：
「マウスにおけるジアゼパム離脱中の依存症状発生において、2つのフェーズがあった。初期相は約3日間続き、症状が乏しい（沈黙相）。第二相は症状が豊富であり（活動相）、明確な動態によって特徴付けられる。依存症発症は急速で、その症状は次の3〜7日の間に最も顕著になり、WD 21までゆっくりと衰えます。」（8）
治療中止後1日目から3日目までは無症状であり、それを「サイレントフェーズ」と呼びました。治療中止後4日目から21日目までは、不安、筋肉の硬直、そして発作の時間的変化を示しました。これらの相はおそらく長期増強作用におけるE-LTPおよびL-LTPに関連している可能性があります。テストは無症状の症状のないフェーズの一因であるとして、ゆっくりとした減薬をしませんでした。彼らはどういうわけか、活性相がNMDA受容体によって仲介されていたと推測した。
彼らは、AMPAおよびNMDA受容体拮抗薬、それぞれGYKI-52466およびCPPが、特定の離脱症状を軽減もしくは予防できることを見出した。
「サイレント段階の間における次の薬剤によるマウスへの投与（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオネート（ＡＭＰＡ）拮抗薬１−（４−アミノフェニル）−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５Ｈ − ２，３−ベンゾジアゼピンによるマウスの治療ＧＹＫＩ ５２４６６）または２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ（ｆ）キノキサリン、ただしＮＭＤＡアンタゴニスト３ - ［（＋） - ２−カルボキシピペラジン−４−イル］ - プロピル−１−ホスホネート（ＣＰＰは含まない） ）は依存の兆候を防ぎました。対照的に、活動期中ですとCPPでは治療予防したがGYKI 52466での治療はしなかった。ジアゼパムに対する耐性およびジアゼパム依存は、CPPでは治療予防したが、GYKI 52466によってはされなかった。」（8）
まとめると、彼らの調査結果は次のことを示しました。
１）最初のサイレント期中のＡＭＰＡ受容体拮抗薬ＧＹＫＩ ５２４６６またはＮＢＱＸの投与は禁断症状を予防または軽減したが、活性期中は機能しなかった。
２）活動期中にＮＭＤＡ拮抗薬ＣＰＰを投与することによるＮＭＤＡ受容体の遮断は禁断症状を排除したが、それはサイレント期の間はうまくいかなかった。
３）ジアゼパムとＮＭＤＡ拮抗薬ＣＰＰの併用投与により、耐性および依存症の発症を予防することができた。
彼らの最終的な結論は以下の通りです。
「我々のデータは、AMPA拮抗薬が離脱後の初期段階で依存の徴候を防ぐのに役立つことを示唆しています。 NMDA拮抗薬は、BDZによる長期治療中、または離脱後の活動期中に適応されることがある。（8）」
2007年の別の研究では、NMDA拮抗薬は一般にLTPの設定を妨げると述べています。
「MK-801およびその他のN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）グルタミン酸受容体サブタイプのアンタゴニストは、LTPの誘発を害する」（28）
2004年、BZの耐性と依存性に関するオハイオ州トレドの研究チームの調査結果は、AMPA拮抗薬に関する以前の研究での調査結果を支持した。 （9）この試験では、ラットにフルラゼパム（FZP）と呼ばれるBZを投与した後、薬物を突然中止した。彼らは、AMPARミニチュア興奮性シナプス後電流（mEPSC）が、1日離脱したラットのCA1海馬錐体ニューロンにおいて増加したことを観察した。彼らが薬物治療期間の終わりにAMPA拮抗薬GYKI 52466を投与すれば（前の研究の「サイレント期」の間に）、それがAMPARコンダクタンスの増加を逆転させ、不安行動を妨げることを見出しました：
「GYKI-52466は、FZP離脱の開始時に注射された場合、CA1ニューロンにおけるAMPAR媒介興奮の増加と離脱不安の両方を予防した」（9）
以前の研究でBZ離脱で観察されたLTP様変化は、薬物が突然中止された条件下で起こりました。しかしながら、同様の変化が、テーパリングの後に起こる可能性は排除されていない。研究者はこれまでのところ突然の中断を調査しただけです。突然の中断は、塩化物の流入を急速に減少させ、それによってニューロンを脱分極させることによってLTPを開始する。
おそらくテーパーの間または後にLTPが起こるなら、それらはたいしたレベルではないかもしれない - 特にテーパーが十分ゆっくりであればニューロンが神経適応を逆転させる時間を許し、それゆえ「打撃を和らげる」ので、塩化物レベルの低下が突然の薬物中止の場合とは違って、ニューロンはテーパーの後にそれほど劇的な変動にはさらされないでしょう。これは、テーパー漸減後の離脱症状がコールドターキー（CT）、急減薬よりも微小であり、そしてなぜCTおよび急減薬が遷延性離脱症状とより密接に関連しているかの根本的な理由である。ただし、テーパー漸減した後に症状が多くなることも激しくなることもないと言っているのではなく、2つのシナリオの違いについて説明しているだけです。
VIIキンドリング
グルタミン酸受容体の関与もキンドリング現象の根底にあると考えられています。
「GABA A BZ受容体複合体における順応性の変化は、耐性、依存性およびBZからの離脱を完全には説明していない。他の受容体複合体、特に興奮性グルタメート系が関与していると考えられている。グルタミン酸がBZ依存に関与していることは、長期増強作用および神経キンドリング現象を説明している。」（30）
興味深いことに、BZ使用の中間期間にNMDA拮抗薬を投与すると、発作感受性が予防されました。
「マウスをジアゼパム（油中15mg / kg皮下投与）で21日間、または72時間のインターバルを2回散在させて3×7日間投与した。最後の慢性治療の72時間後に尾静脈に注入されたペンチレンテトラゾールに対する痙攣閾値は、同じ薬物負荷を経験したマウスよりも多発性離脱マウスにおいてより低かった。しかしたった１つの離脱症状が、以前離脱経験したもの（離脱事象）の感作と一致した。反復耐性マウスは、3日間のジアゼパム投与休憩中に1日1回NMDA受容体拮抗薬CGP 39551（20 mg / kg、腹腔内）を投与されることによってその発作感受性は防止され、感作プロセスにおけるグルタミン酸作動性伝達の役割が示唆される」（31）
これは、キンドリングで経験した感作が関連しているかもしれないことを示唆しています。
References
1) http://www.pnas.org/content/98/6/3483.full
2) http://www.hindawi.com/journals/aps/2012/416864/
3) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8894844
4) http://brain.oxfordjournals.org/content/129/7/1659.long
5) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17762513/
6) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3538176/
7) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2904841/
8 ) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC47038/pdf/pnas01471-0520.pdf
9) http://www.nature.com/npp/journal/v29/n11/full/1300531a.html
10) http://www.mindsmachine.com/av13.03.html?supersimple=yes
11) http://en.wikipedia.org/wiki/Synaptic_plasticity#Long-term_plasticity
12) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3495339/
13) https://en.wikipedia.org/wiki/Long-term_potentiation
14) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3495339/
15) http://opal.msu.montana.edu/cftr/ion_channel_glossary.htm
16) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3621284/
17) http://www.youtube.com/watch?v=3azByykgfl8
18) http://bjp.rcpsych.org/content/179/5/390.full
19) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22759216
20) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23283174
21) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3102786/
22) http://en.wikipedia.org/wiki/Long-term_memory
23) http://blogs.discovermagazine.com/notrocketscience/2011/05/11/a-memory-for-pain-stored-in-the-spine/
24) http://www.jneurosci.org/content/31/18/6646.full.pdf
25) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10363814
26) http://www.jneurosci.org/content/16/17/5382.full.pdf
27) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2343043/
28) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17350801
29) http://serendip.brynmawr.edu/bb/neuro/neuro01/web1/Burdick.html
30) https://en.wikipedia.org/wiki/Kindling_(substance_withdrawal)
31) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9566818?dopt=Abstract
（翻訳＆注釈：ベンゾジアゼピン情報センター 管理人）
著者：Perseverance
ベンゾバディにおけるプロフィール：10年間ザナックス（アルプラゾラム・ソラナックス）服薬、その後6年間アチバン（ロラゼパム・ワイパックス）服薬。バリウム（ジアゼパム・セルシン）に置換後、依存専門病院でわずか3日間で減薬される。2011年1月21日ベンゾジアゼピン系薬を断薬。その後ニューロチン、オキシコドン、プロザックなどをテーパリング減薬。
（訳注：ベンゾバディでPerseverance自身のバックグラウンドについての質問に本人が回答している。電気設計エンジニアであるとのこと。回答の一部を翻訳；「わたしは医療関係者ではありません。わたしのバックグラウンドは電気設計エンジニアです(笑)。しかしベンゾ離脱という厄災にあってやむなく勉強する羽目になって思うのは、人体と電子回路には非常に多くの共通点があるということでした。そのためさまざまな論文や医学文献を水を吸い込むように理解できたかもしれません。」）