論文：治療抵抗性うつ病患者のベンゾジアゼピン処方中止と離脱管理のためのケタミン介入

Abstract

治療抵抗性うつ病（TRD）に用いるケタミン注入が、長期ベンゾジアゼピン/z薬（BZDR）の中止に寄与する可能性があるという初のエビデンスをここに紹介したい。長期ベンゾジアゼピン処方は、非常に困難な離脱症状が発生し有害であることが知られている。ベンゾジアゼピン中止に役立つというエビデンスがある他剤はほとんどなく、治療抵抗性うつ病に苦しんでいる患者においてはまったくいない。この双方向コホート研究では、4週間で6回のケタミン注入点滴を受けた重症単極性または双極性うつ病の患者22名で、減薬に長期間（6か月以上）かけたベンゾジアゼピンの中止を試みた。そしてその後、平均1年間の（主要評価項目を用いた）追跡調査のベンゾジアゼピン処方中止成功率、急性心理的離脱症状の軌跡を調査した。急性期ベンゾジアゼピン中止期における、うつ病、不安、睡眠および希死念慮の悪化は、標準化された測定基準を繰り返し、潜在成長曲線モデルおよび正答率分類分析で測定された。適格患者22名が本研究に登録され、91% (20/22) が4週間の介入終了までにすべてのベンゾジアゼピンの中止に成功した（尿検査によって確認）。中止者の25%弱が治療中に不安、うつ病、睡眠障害または希死念慮の悪化がみとめられた。中止後の追跡調査中 (平均[範囲]期間、12 [3～24] か月)、患者の64% (14/22) がベンゾジアゼピンの中止を維持した。これらの結果は、治療抵抗性うつ病に対するケタミン注入が、活動性うつ病症状および重大な合併症を有する患者であっても、ベンゾジアゼピンの中止に寄与する可能性があることを示唆している。ケタミンのこの潜在的な可能性について、さらなる調査が必要である。

Introduction

うつ病患者の約30～50%は、病中ベンゾジアゼピン系薬剤あるいはZドラッグ（ベンゾジアゼピン系薬剤および関連薬剤（BZDR）とも呼ばれる）を処方されている[1]（訳注：以後、ベンゾジアゼピンおよびZドラッグあわせて「ベンゾジアゼピン」と呼称する）。国際的なうつ病ガイドラインでは、一般的にベンゾジアゼピンは短期使用のみ推奨されているが[2]、うつ病患者の10～15%、特に治療抵抗性うつ病（TRD）患者では最終的に慢性使用に至る[3, 4]。ベンゾジアゼピンの長期使用は、転倒や自動車事故、認知障害、自殺、薬物過剰摂取による死亡のリスク増加と関連付けられている[5,6,7,8,9]。したがって、ベンゾジアゼピン減量が有益となる可能性があるものの、反跳性不安、不眠、希死念慮、抑うつ症状など、さまざまな苦痛を伴うベンゾジアゼピン離脱症状のために、臨床上、ベンゾジアゼピン減量は困難な場合が多い[6, 7, 10, 11]。患者や医師がベンゾジアゼピンの投与中止にはメリットがあると考えても、大きな苦痛を伴う離脱症状の発生（の可能性）を理由にベンゾジアゼピン中止を諦めざるを得ないことが多い[12]。

ベンゾジアゼピンの心理的および身体的離脱症状は、GABA受容体の反応低下と、興奮系グルタミン酸受容体の発現増加に起因すると考えられている[13,14,15]。ベンゾジアゼピン中止後、離脱症状は通常1～3日後に始まり、1～2週間後にピークに達し、約1ヶ月後に消失する[5, 11]とされているが、数ヶ月または数年間以上持続する場合もある[16, 17]。実際、離脱後の急性離脱症状（Post-Acute Withdrawal Syndrome）という用語は、ベンゾジアゼピンの漸減中または漸減後に、著しい心理的機能低下を伴って持続的に発生する急性離脱症状のことを言い用語化された[16, 18]。

ベンゾジアゼピン離脱の助けになる有効性が証明された医学的介入はほとんどなく、特に不安やうつ病などの精神疾患を有する患者では離脱症状に対する脆弱性が高まる[5, 6, 10, 19]。臨床的知見においてベンゾジアゼピン減薬は、病状の寛解または少なくとも症状がだいぶ安定化したうつ病患者にのみ行うべきであると示唆されている[6]。現在までに、有症状のうつ病患者におけるベンゾジアゼピン減薬を試みた研究は1件のみである[10, 20]。この10週間の介入では、ベンゾジアゼピンを慢性的に使用しているうつ病患者をパロキセチンもしくはプラセボを被験者に無作為に服用してもらい、ジアゼパムに切り替えて徐々に減量した。残念ながらこの研究の著者らは、ジアゼパムの漸減療法にSSRI治療を追加するメリットはあまり無い、と結論付けている[20, 21]。我々の知る限り、治療抵抗性うつ病患者におけるベンゾジアゼピン減薬に対する行動療法、または薬理介入を調査した研究は存在しない。

本研究では、重度の治療抵抗性うつ病患者における低用量静脈内（IV）ケタミン投与が、ベンゾジアゼピンの長期中止を寄与するかどうかを評価した。ケタミンは、グルタミン酸受容体であるNMDA受容体の非競合的拮抗剤（阻害剤）であり、GABA作動性活性も有する。また、治療抵抗性うつ病患者に対し即効性（24時間未満）があるとするエビデンスがある[22]。当院の「ケタミン-治療抵抗性うつ病」サービスでは、ベンゾジアゼピンの潜在的な長期的有害性に加えて、ベンゾジアゼピンがケタミンの抗うつ効果を鈍らせる可能性があること[22]、および重篤な有害事象の発生率を高める可能性があること（エスケタミンの市販後調査による）[24]という予備的（ただし矛盾する[23]）エビデンスがあることから、患者に対しすべてのベンゾジアゼピン中止を日常的に試みている。患者が希望する場合は、ケタミンがグルタミン酸過剰を軽減し、一般的／重度のベンゾジアゼピン急性離脱症状を緩和するという仮説に基づき、ケタミン初回投与開始から1～2日以内に最終投与が行われるようにベンゾジアゼピンを漸減する（訳注：ベンゾジアゼピン漸減はずっと前から開始し継続つつ、入念に減らしてきたベンゾの「断薬」1～2日前にケタミンを投与する、という意味）。これは、アルコール離脱／依存症に対するケタミンの前臨床および新たな臨床エビデンス[15, 25]が示唆しているように、ケタミンがグルタミン酸作動性過敏症を軽減し、中等度／重度のベンゾジアゼピン急性離脱症状[15]を緩和する可能性があるという仮説に基づいている。すなわち、低用量ケタミン注入は、うつ病[22]、不安[26, 27]、不眠[28, 29]、希死念慮[27, 28]などの症状に対して速やかに効果を発揮し、ベンゾジアゼピン中止によって引き起こされる急性離脱症状の悪化を相殺する可能性があるということである。これらの仮説を検証するために、我々は被験者に対し1ヶ月間にわたって計6回実施されたケタミン点滴療法を通じて、後者の症状（latter symptoms）がグループ全体および個々の患者でどのように変化したかを調査した。あわせて、治療終了後の経過観察において、そのままベンゾジアゼピンを辞め続けられているかどうか（断薬の成功率）についても調査を行った。

Methods

設定
この両方向性（すなわち、後ろ向き研究と前向き研究の両方を含む）単群コホート研究は、カナダ、ケベック州モントリオールにあるダグラス精神保健大学研究所のケタミンサービスにおいて実施された。患者は、治療抵抗性の強い単極性うつ病および双極性うつ病に対し、ケタミン投与を受けるために、ケベック州全域の精神科医からこの高度専門医療施設（三次医療機関）に紹介された。本研究は、2021年11月にダグラス精神保健大学研究所の倫理委員会（#IUSMD-21-29）によって承認され、個々の患者からは書面による同意を得た。データ収集は2022年8月まで実施され、EQUATOR報告ガイドラインに従った。

被験参加者
被験者は、2021年11月から2022年5月までの間、継続的に募集された。モントリオールでは一般的にフランス語または英語を話すので被験者も同様である。本研究の参加基準は、1) 年齢が18歳以上75歳未満であること、2)  訓練を受けた精神科医によって（DSM-5に基づき）単極性または双極性うつ病と診断され、かつ、単極性および／または双極性うつ病に対してレベル1のエビデンスを持つ向精神薬による適切な治療を少なくとも2回以上行っても反応がなく、当ケタミン外来にて少なくとも1回以上のケタミン点滴を受けていること、3) 最初のケタミン精神医学的評価時に、少なくとも1度以上の長期（6か月以上）ベンゾジアゼピン処方を受けていること、4) 治療前2週間に薬剤の変更がない（ベンゾジアゼピンの減量を除く）、5) 書面によるインフォームド・コンセントが得られていること、であった。それ以外の除外基準は本研究には適用されなかったが、対象患者は全員ケタミン治療を受けており、補足情報に記載されている当サービスの基準を満たしていた。注目すべき除外基準は2つある。1つは、現在または最近（過去12ヶ月以内）のアルコールまたは大麻の乱用／依存の既往歴。もう1つは、DSM-5基準[30]で定義されている物質乱用または依存（カフェインとニコチンを除くすべての物質を含む）の既往歴である。

「ケタミン-治療抵抗性うつ病サービス」を受けた全患者を対象に時系列で遡及的にカルテをレビューし、被験者となる患者を決定していった。研究アシスタントが電話で全患者に連絡を取り、研究内容の説明とインフォームドコンセントを行い、同意を得られた患者は本研究の前向き長期追跡調査フェーズに登録され、ベンゾジアゼピン使用パターンが以下に詳述する複数のタイミングで評価された。

介入
フェーズ1：ケタミンサービスでの初期評価とベンゾジアゼピンの漸減
まず、「ケタミン-治療抵抗性うつ病サービス」を紹介された患者は、ケタミン静注治療の適性を調べるために、臨床検査と心電図を含む60～120分の精神医学的および医学的評価を受けた。評価後、承認された患者はケタミン投与を開始する前に、心理的サポート、心理教育、そして信頼関係構築のために（サービスの）臨床医による30～60分の追加診察を1～2回受けた。当サービスでは、急性期ケタミン治療期間中に、週1時間の心理的サポート、心理療法を（例：心理士、ソーシャルワーカー、作業療法士、カウンセラーなどによる）通常は外部の臨床医まかせている。しかし、ケタミン治療において患者が精神的に不安定になる可能性と、治療抵抗性うつ病に対して心理療法があまり活用されていないというエビデンス[31, 32]を鑑み、ケタミンの即効性とその持続性を最大限に引き出すため、本研究では追加でサポートメニューに組み入れた。

ベンゾジアゼピンの中止については、その有害性についてのエビデンスに基づき、ケタミン治療が承認された全患者と話し合った。ベンゾジアゼピン中止を希望する患者には次のような漸減を提案した。すなわち、1 週間ごとにベンゾジアゼピン用量を10～25%ずつ徐々に減らし、ケタミン初回投与してその1～2 日以内にベンゾジアゼピン最終用量（すなわち、25%あるいは10%）を服用し中止に持っていく、というもの。参加者は全員中期作用型のベンゾジアゼピンを服用していたため、離脱症状は中止後 1～3 日以内に始まり、1～2 週間後にピークに達し、1 か月以内に解消すると予想され [11]、これはケタミン治療期と一致することとなる。

Phase 2: ケタミン注入
ケタミン静注は、4週間にわたって6回の静脈内注入（体重0.5mg/kg）で構成され、最初の2週間は週2回、その後の2週間は週1回実施された。すべての注入に先立ち、ベースラインのバイタルサインが測定され、尿中薬物スクリーニングおよび尿妊娠検査（該当する場合）が実施された。尿中薬物スクリーニングは、MEDTOX Diagnostic Inc.のPROFILE®-V薬物検査カセットデバイスおよびMEDTOXScanリーダーを用いて実施された。これはISO 13485に準拠した固相免疫測定装置であり、ベンゾジアゼピンを含む13種類の薬物の検出が可能である。ケタミン注入前にはアンケート（気分、不安、自殺傾向、睡眠の評価を含む）が記入され、以前のケタミン注入によるなんらかの副作用あるいは有害事象の有無についても患者に対し定期的に質問した。すべての事象が記録された。

患者は静かな部屋でベッドに横臥してケタミン静注治療を受けた。静脈にカニューレが挿入され、研究チームの看護師によりケタミン塩酸塩が患者の体重に応じて生理食塩水250mLで希釈され、研究チームの別のメンバー1名がダブルチェックした。BMIが30を超える患者では、BMIが30を超えると血行動態の変化がより大きくなることが観察されているため[32]、ケタミン投与量は正規化BMI30に基づいて計算された。ケタミン注入は看護師と医師の立ち会いのもとで実施され、注入中は呼吸状態や心血管機能を含む患者の生理学的および精神的状態を継続的に観察し評価された。一部の患者にはケタミン注入中に音楽を流しながら行った。終了後も退去する前に、患者は少なくとも1時間施設内に留まることが求められた。緊急時の興奮または不安に対しては、ミダゾラム（最大用量2.5mg経口または筋肉内投与）か、あるいは他の短時間作用型ベンゾジアゼピンを利用可能としていた（ただし結局、研究対象患者には投与されることはなかった）。

ケタミン注入6回にわたるコース終了後は、当院の「ケタミン-治療抵抗性うつ病サービス」の患者は、紹介元の精神科医ケアの元へ戻ることとなる。つまり、ケタミン治療コース後のベンゾジアゼピンの再開に関する決定は、当サービスとは独立して、患者とその主治医の判断にゆだねることとなった。

結果と計測
研究を開始する前に我々は、ケタミン注入とベンゾジアゼピン漸減を組み合わせることで、患者の心理的悪化を軽減し、一般的な反跳性不安、抑うつ症状、および不眠を軽減し、治療抵抗性うつ病患者におけるベンゾジアゼピンの減量に寄与するという仮説を立てた[6, 17]。統計解析のセクションに記載されているように、事前継続規則を設定した。

被験者の属性
社会人口統計学的特性および臨床的特徴（年齢、性別、精神科的診断、身体的併存疾患など）および処方薬情報は、すべての患者のケタミンサービスのカルテからレトロスペクティブ（回顧的）に収集された。

ベンゾジアゼピン（およびZ薬）の処方情報
ベンゾジアゼピンの処方パターン（種類、投与量、頻度、使用期間）は、初回評価時、ケタミン介入の前および4週間のケタミン介入終了時に、複数の情報源を用いて収集された。情報源には、患者の自己報告、紹介文書、尿中毒物学的検査結果、およびDossier Santé Quebec（DSQ）に詳述されている現時点段階の処方が含まれた。DSQとは、公的組織、医師、利害関係者間によるタイムリーな健康情報の共有を促進する安全な州のコミュニケーションプラットフォームである。そこでは、有効な処方や過去の処方歴などケベック州の患者に関する多様な健康情報を収集・保存している。したがって、DSQは特定の患者の現在および過去の処方歴を確認できる非常に優れたツールとなっている。

治療後のベンゾジアゼピン使用状況は、タイムライン・フォローバック法（TLFB）[33]を用いて治療後3～6ヶ月ごとに電話で参患者から聞き取りする方法、および州の処方薬データベースで取得し、記録していった。TLFB法とは、カレンダーベースの形式で、特定の期間における日々の薬物/医薬品の服用について、患者が遡及的に推定するものである[33]。記憶想起を促進するために記憶補助が使用される。TLFB法は幅広い臨床現場で広範にわたって評価されており、米国精神医学会によって精神医学的評価ハンドブックへの収載基準を満たすものとして選択された[34]。尿中毒物学的検査ほど客観的ではないが、自己報告TLFBと州の登録データの組み合わせは、理論的には違法なベンゾジアゼピン使用を見逃してしまう可能性はあるものの、今回の被験者群は物質使用障害の既往歴がなく、ベンゾジアゼピンを処方している主治医によって的確にフォローされてきている事実により、その可能性はきわめて低いと判断された。患者の研究登録日はケタミン投与日に基づいて決定され、追跡期間と治療後評価回数が決定された。ベンゾジアゼピンの用量等価性については、最新の科学的エビデンス[35]に基づき、以下を使用した：オキサゼパム15mg＝ジアゼパム5mg＝ロラゼパム1mg＝クロナゼパム0.5mg＝アルプラゾラム0.5mg。Zドラッグの用量は、文献より不一致が大きく、今回はベンゾジアゼピン等価量に換算、いわゆるジアゼパム等価量の計算には使用しなかった。

断薬の定義
過去の研究においても、（うつ病患者だけでなく）抑うつ状態にある人々を対象とした研究も含め、ベンゾジアゼピン系薬の断薬や中止に関するさまざまなアウトカム（評価指標）が使用されてきた [20, 21]。本研究では、データ収集に先立ち、2021年6月にダグラス精神保健倫理審査委員会に提出された研究プロトコルに記載されている通り、ケタミン介入終了時および追跡調査時の完全断薬（ベンゾジアゼピンの積極的な使用なし）の割合を、事前に規定した主な評価指標として選択した。この厳格な定義は、ケタミンに対する反応を最適化するために、可能な限りベンゾジアゼピンを完全に中止するという当サービスの目標を反映するものである[22]。我々の知る限り、ベンゾジアゼピン系薬の服用量の違いが、ケタミンの抗うつ効果に対して「用量反応的な相互作用」を及ぼすことを示すエビデンスは存在しない。（訳注：「ベンゾを多く飲んでいる人ほどケタミンの効きが悪くなる」というエビデンスは無い、と言っている）

精神的離脱症状の評価
本研究の副次的結果評価対象は、ベンゾジアゼピン離脱時によくみられる離脱症状（抑うつ、不安、睡眠、自殺念慮[6, 11, 17]）の臨床経過であり、ケタミン治療プロセスがベンゾジアゼピン離脱の急性期と重なったとしても、離脱症状は著しく悪化しない、という仮説を立てた。

抑うつ症状については、ベック抑うつ質問票II（BDI-II）[36]を使用した。これは21項目の自己報告尺度であり、スコアが高いほど抑うつ症状がより重度であることを示す。各項目は4段階のリッカート尺度で評価される（合計スコア範囲：0～63）[36]。BDI-IIは高い内的一貫性と再検査信頼性を示し、幅広い抑うつ症状を反映し、臨床および研究現場で広く利用されている[37]。

不安症状については、状態特性不安尺度（STAI-A）[38]の状態サブスケールを用いて測定された。STAI-Aは20項目から成り、4段階尺度（総得点範囲：20～80）で評価され、得点が高いほど不安が大きいことを示している[38]。この尺度の構成妥当性と並行妥当性、そして高い再検査信頼性については、多くのエビデンスが証明している[39]。

睡眠については、リーズ睡眠評価質問票（LSEQ）で評価された。これは、精神薬理学的介入の過程における睡眠の質の変化を評価するために当初設計された尺度である[40, 41]。睡眠の様々な側面（入眠、睡眠の質、覚醒、覚醒後の行動）に関する10項目の自己評価100mmライン類似質問（スコア範囲は0～100）を含む。スコアが低いほど、睡眠困難および障害が大きいことを示す。LSEQは臨床現場で最も一般的に使用される睡眠評価質問票の1つであり、高い妥当性を有し、変化をうまく捉える[41, 42]。LSEQは治療関連の睡眠の質の変化を評価するため、初回のケタミン治療では実施せず、すべてのLSEQ分析はケタミン治療2回目でのLSEQ評価がベースライン値として使用された。

希死念慮については、ベック希死念慮尺度（SSI）で評価された。これは希死念慮の傾向を評価するために広く使用される測定ツールである[43]。SSIは、実際の自殺願望および計画の重症度を測定する19項目を含み、スコアが高いほど希死念慮のレベルが高いことを示す（スコア範囲は0～38）[43]。複数の研究によれば、自殺の高リスクと低リスクを分ける最も感度の高いカットオフ値は>2である[44]。

フランス語スピーカーの参加者については、BDI-II[45]、STAI[46]、LSEQ[42]、およびSSI[47]の妥当性が検証されたフランス語版を使用することとした。

ケタミン介入についての主観的推測
本研究に参加した患者の多くは、過去に自らベンゾジアゼピンの中止を試みたものの失敗している。そのため、フォローアップ時に実施された簡単な質問票を用いて、ケタミンの有用性に関するフィードバックを彼らから収集した。質問票は、「ケタミン介入は、<ベンゾジアゼピン薬剤名>の処方を中止するのに役立った」というもの。回答は「0～4の尺度でどの程度同意するかを示してください」というもので「5段階リッカート尺度（強く同意しない＝0、同意しない＝1、どちらでもない＝2、同意する＝3、強く同意する＝4）」の選択式である。患者にはまた、ケタミン治療がベンゾジアゼピンの中止に役立った理由または役立たなかった理由を自由回答形式で説明するよう求め、その結果は研究チームによってテーマ別に分類された。

忍容不可能な場合の治療中断
有害事象およびベンゾジアゼピン離脱症状が耐えられないという理由で、ケタミン治療を中止した患者の割合が記録された。

統計解析
グループレベルおよび個人レベルの分析方法の両方を含む、パイロット多手法縦断的調査を実施した。ベンゾジアゼピン離脱のための介入としてケタミンを評価する本研究の正当化性を判断するため、うつ病患者におけるベンゾジアゼピン離脱の先行研究[20, 21]に基づいて、事前継続ルールを設定することとした。すなわち、離脱結果ついては、1) ケタミン治療終了までに参加者の65%以上が離脱成功者（自己申告および尿検査によりベンゾジアゼピン離脱と判断）に分類されること、2) 追跡期間中に参加者の30%以上が離脱成功者（自己申告によりベンゾジアゼピン離脱と判断）に分類されること、をケタミン有効性の条件とした。また、それとは逆に1) 参加者の40%未満が、うつ病、不安、希死念慮、および睡眠において悪化を示すこと、 2) ベンゾジアゼピンの中止により、重大な悪影響 (予期せぬ、明らかに本臨床試験に関連した重篤な副作用) や重大な治療中止が発生しないこと、をも条件とした。

ベンゾジアゼピン系薬剤の断薬
ベンゾジアゼピンの中止に成功し、追跡調査を通じて断薬を維持した患者は「断薬」として分類した。4週間のケタミン治療プロトコル終了までにベンゾジアゼピンの断薬に成功しなかった患者は「断薬未遂」と分類し、4週間のケタミン治療終了までにベンゾジアゼピン断薬に成功したものの、追跡調査中にベンゾジアゼピンの服用を再開した患者は「再開」と分類した。これらの断薬結果に基づき、臨床的特徴の記述統計量を算出した。さらに、R-4.2.3の「survival」パッケージを用いてKaplan-Meier生存分析を実施し、ベンゾジアゼピンの再開率、再開時期、および再開予測を検証した。

（心理的）離脱症状
ケタミン治療期間中の心理的離脱症状について、我々はまず、混合効果モデルの制限付き最大尤度推定量を用いた潜在成長曲線（LGM）モデルにより、個体内における離脱症状の変化を検討した。このアプローチは、標準誤差推定値のバイアスや過大な操作上の第1種過誤率に対応できるため、小規模サンプルサイズでも良好なパフォーマンスを示すものである[48]。潜在混合効果モデリングは、R-4.2.3で実装されたlme4パッケージ[49]のlmer()関数とlmerTestパッケージ[50]を組み合わせて実施された。BollenとCurran（詳細は補足を参照）[51]と整合する段階的アプローチを用いて、各症状の潜在成長曲線モデルを作成した。さらに、グループから得られた統計的推論が必ずしも個人のそれを正確に反映しているとは限らないという理由から、補完的な正確分類率（PCC）分析（個人中心効果量としても知られる）[52]を実施した。PCCアプローチを使用して、ベンゾジアゼピン離脱の管理においてケタミンのベネフィットに合致する患者数がどの程度であったかを検討した。すなわち、治療セッション（セッション2、3、4、5、または6対セッション1）において、うつ、不安、睡眠、および希死念慮などの悪化がないかどうか、という検討である。

各患者について信頼できる変化（RC）指数を計算し、Leeds RC指標ツール[53]を使用して、統計的に信頼性が高く臨床的に有意な4つの症状レベルの変化があったかどうかを判定した。RCの計算には、尺度信頼性推定値に加えて、臨床および比較規範の平均値と標準偏差（SD）が必要となってくる。各尺度については、以下の係数アルファを使用した：0.92（BDI-II）[54]、0.94（STAI）[39]、0.84（SSI）[43]、および0.84（LSEQ）[55]。JacobsonとTruax[56]の統計的アプローチに従い、初回ケタミン治療（セッション1）のベースラインと比較して、その後のケタミン治療（セッション2、3、4、5、または6）で悪化した個人は、他のセッションで改善したかどうかに関わらず、悪化した時点で「悪化」と分類した。悪化しなかった患者は、全体的に「改善」（すなわち、セッション1と比較してセッション6で改善）、または「変化なし」（悪化も改善も無い）のいずれかに分類された。要は、悪化した患者は「悪化」として分類され、一方、セッション6時点で改善し、それ以前のセッションにおいて悪化しなかった患者のみが「改善」として分類された。

Results

臨床背景および人口統計学的特性
2019年7月から2022年2月までに当院のケタミン治療を受けた治療抵抗性うつ病患者50名のうち、評価時において44%（22/50名）がのベンゾジアゼピンの慢性（6ヶ月以上）使用者であった。ベンゾジアゼピン慢性使用者22名全員が選択/除外基準を満たしていたため、本研究への参加を依頼したところ、100%（22/22名）が参加に同意してくれた（図1）。64%が女性、平均[範囲]年齢は49歳[23～69歳]、95%が白人であった。全患者は重度の治療抵抗性うつ病（単極性または双極性）であり、ベースラインのBDI-IIスコアの平均は36.6（SD = 12.6）であった。ベースラインで有意な希死念慮が認められた患者は82%（SSI ≥ 2）で、平均SSIスコアは10.5（SD = 9.5）であった。患者の59%は不安障害（n = 13）、45%はパーソナリティ障害（n = 10）と診断された。23%が閉塞性睡眠時無呼吸症に罹患していた（n = 5）。ベンゾジアゼピン処方に関しては、64%（n = 14）がベンゾジアゼピンのみを服用し、18%がZドラッグのみ（n = 4）を服用、18%が両方とも服用していた（n = 4）。ベンゾジアゼピンは不安障害または治療抵抗性うつ病により発生する不安苦痛に対し処方され、一方Zドラッグは不眠のために処方されたとのことであった。ベースライン時の平均（SD）ジアゼパム換算用量（Zドラッグを除く）および曝露期間は、15.6（12.9）mg/日および3.9（4.8）年であった。大半の患者（55%; n = 12）は、過去にベンゾジアゼピン投与中止を1回以上試みていたが、苦しい離脱症状の発生や、元々の疾患／病状の顕在化により、失敗に終わったと報告している。投与中止を試みた患者の中で、大発作や緊急入院など重篤な有害事象を経験した者はいなかった。臨床的背景と人口統計の詳細は表1のとおり。



表1 患者のベースライン人口統計学的および臨床的特性（追跡調査結果別に分類）

ADHD: 注意欠陥/多動性障害、BDI-II: ベック抑うつ質問票II、BZDR: ベンゾジアゼピンおよび/またはZドラッグ、LSEQ: リーズ睡眠評価質問票、OSA: 閉塞性睡眠時無呼吸症、PD: パーソナリティ障害、PTSD: 心的外傷後ストレス障害、SSI: 自殺念慮尺度（現在）、STAI-A: 状態特性不安検査（状態）
不安障害には、社交不安障害、全般性不安障害、パニック障害、広場恐怖症が含まれる。

主要評価項目：ベンゾジアゼピン中止
評価対象となったベンゾジアゼピン服用患者２２名は、全員ケタミン6回注入を受け、ベンゾジアゼピン中止を試みることに同意した。21名（95%）がプロトコルに従ってケタミン介入治療を完了した。1名のみが全てのケタミンセッションを完了せず、4回注入後に中止した。4週間の介入終了時には、20人の患者（91%）が尿検査、自己報告、および州中央処方データバンクで確認され、すべてのベンゾジアゼピンの中止に成功した。その後の平均[範囲]12ヶ月[3～24]の追跡期間中、14人の患者（64%）がベンゾジアゼピン断薬状態を維持した。他の6人の中止者はベンゾジアゼピンを再開し、したがって彼らは「再開」に分類されたが、1日投与量は平均[範囲]53%[0～85]減少していた。これら6名の患者は、ベンゾジアゼピンを再開した主な理由を次のように報告している；不眠症/不安症状の悪化（気分症状は安定）４名、うつ病の再発１名、新しい抗うつ剤開始による副作用対処のためベンゾジアゼピンを使用１名。

Fig2は、コホート全体の生存曲線を示している。平均生存期間は72週間で、治療後、断薬確率は徐々に低下し、6ヶ月で横ばいとなり、累積生存率は68%（95%信頼区間：0.51～0.91）であった。

Fig.2 ケタミン介入後に断薬に成功した者における、ベンゾジアゼピン系薬（BZDR）再開に関する非調整カプラン＝マイヤー推定値

ベンゾジアゼピン系薬（BZDR）再開までの期間（週単位）を示すカプラン＝マイヤー生存曲線。推定累積生存率は68%（95% CI: 0.51–0.91）であった。曲線の下に示された数値は、各時点におけるフォローアップ中の患者数および検閲（censored）された患者数

副次評価項目：離脱症状
全体として、グループレベルのLGM解析では、うつ病、不安、自殺傾向において有意な改善が認められたが、睡眠の質には改善が見られなかった。平均して、参加者は各ケタミン治療によりBDI-II（β = −2.57、SE = 0.36、t（107） = −7.19、p < 0.001）、STAI-A（β = −1.81、SE = 0.36、t（107） = −5.09、p < 0.001）、およびSSI（β = −1.16、SE = 0.26、t（104） = −4.39、p < 0.001）スコアの有意な減少を報告したが、LSEQスコア（β = 0.71、SE = 0.61、t（86） = 1.15、p = 0.251）の減少は報告しなかった（LGMの結果とモデルの適合に関する詳細については補足を参照）。抑うつ症状（ベースライン平均BDI-IIスコア36.6（SD = 12.6）、治療後平均BDI-IIスコア23.1（SD = 12.7））、不安（ベースライン平均STAI-Aスコア58.5（SD = 11.8）、治療後平均STAI-Aスコア46.9（SD = 12.7））、希死念慮（ベースライン平均SSIスコア10.5（SD = 9.5）、治療後平均SSI 4.0（SD = 5.9））の有意な全体的減少を示したが、睡眠の質には有意な変化がなかった（ベースライン平均LSEQスコア40.9（SD = 10.4）、治療後LSEQスコア42.7（SD = 12.4））。

PCC解析の結果、参加者の大多数（86%）は、ベースラインと比較して、どの治療来院時においても抑うつ症状の悪化はなかった（Fig.3A）。不安（86%）（Fig.3B）、睡眠（77%）（Fig.3C）、または希死念慮（96%）（Fig.3D）においても有意な悪化はなかった。PCC分析は、概ねLGMグループ軌跡と一致した。治療終了時には、半数以上の患者がうつ病（55%、n = 12）および不安（59%、n = 13）において改善を示したのに対し、睡眠（18%、n = 4）および希死念慮（27%、n = 6）では4分の1程度の患者において改善を示した。いずれかの治療時点で悪化を経験した人のうち、ほとんどの患者がケタミン最終注入時にはベースラインに戻るか、うつ病 (2/3)、不安 (2/3)、睡眠 (4/5) に関して確実に改善した。ただし、希死念慮（0/1）においてのみ、そうではなかった。

Fig.3 治療中および急性離脱中のベンゾジアゼピン離脱症状の軌跡

各治療反応サブグループについて、ケタミン治療セッション (X 軸) における (A) うつ病 (BDI-II)、(B) 不安 (STAI-A)、(C) 睡眠 (LSEQ)、および (D) 自殺念慮 (SSI) の臨床スコア (Y 軸) を示したグラフ図。黒線は、各治療セッションの平均値 (三角の点) と平均値の標準誤差 (灰色) を用いた、サブグループごとの症状の経時的な推定変化を表している。各被験者の生の臨床軌跡は色付きの線で表示されている。個々の患者は、悪化 (有意な悪化なし)、改善 (有意な改善あり、有意な悪化なし)、または変化なし (有意な悪化も改善もなし) としてグループ分けされている。BDI-II：ベック抑うつ質問票、STAI-A：状態特性不安検査（状態）、LSEQ：リーズ睡眠評価質問票、SSI：自殺念慮尺度。

主観的評価
ベンゾジアゼピンを長期服用している22名の患者を対象とした本研究では、平均して過去に2回、自分でベンゾジアゼピン中止を試みたものの失敗したと報告している。それゆえかベンゾジアゼピン減量または中止を希望する強い動機があったとみられ、ケタミン治療の本研究への参加意欲は高かったことを示唆している。ケタミン介入治療終了後、ケタミンがベンゾジアゼピン中止に役立ったかどうかのアンケートを行ったが、22名中12名（54.5%）が最高4点中4点（「強く同意する」）と評価した。4点中0点（「強く同意しない」）と回答した患者は1名のみであった（表2参考）。

表2 「ケタミンはベンゾジアゼピンを止めるのに役立ちましたか」という問いに対する選択式アンケートの評価結果。


患者は、ケタミン治療プロセスがベンゾジアゼピン中止に役立った理由として、次のような理由を挙げた。1) 抑うつ症状の軽減、2) 不安レベルの低下、3) 離脱症状（睡眠障害を含む）の軽減、4) ケタミンの抗うつ効果を高める可能性への動機付け、4) ケタミンの抗うつ効果を最大化したいというモチベーション、5) 治療プロセス全体を通して受けた医療サポート、である。ただしこれらの回答結果には、社会的望ましさバイアス（desirability bias）が反映されている可能性がある（訳注：「ドクター（医療従事者）が喜ぶような良い回答を無意識に選んでしまう可能性」を考慮すべきである、と言っている）

忍容性（副作用）
1人の患者のみが、ケタミンの精神作用効果に対する忍容性不良により（訳注：要はケタミンに対し副作用があったということ）4回目の注入後に治療を中止し、研究プロトコルを完了できなかった。この患者は、ベンゾジアゼピンを中止できなかった2人の患者のうちの1人である。本研究で分析された心理的離脱症状以外に、3人の患者がケタミン治療の最初の週に身体的離脱症状を訴えた；すなわち、筋痙攣、耳鳴り、および筋肉痛/硬直。これらはすべて軽度で一過性であった。さらに4人の参加者が、週2回のケタミン注入を受けている間、不安または不眠が一時的に増加したため、ベンゾジアゼピン薬を使用したいという強い要望を訴えた。

Discussion

本コホート研究で、我々は、6回のケタミン注入によるベンゾジアゼピン慢性使用の中止を試みた重症治療抵抗性うつ病患者22名の治療成績と追跡調査データを報告する。21名の患者が4週間のケタミン投与プロトコルの全6回を完了し、厳格な完全断薬基準に基づき、91%（22名中20名）がプロトコル終了までに全てのベンゾジアゼピンを中止することに成功し、尿毒性検査を含む複数の検査方法によってその事実が確認された。自己申告および州の処方箋データベースでの確認では、平均1年間の経過観察後も、患者の64%（22名中14名）が断薬を継続しており、ベンゾジアゼピン再服薬リスクは6ヶ月後に安定する傾向が見られた。

PCC解析の結果、治療過程のどの時点においても、うつ病、不安、睡眠、または希死念慮において臨床的に有意に悪化した参加者は少数（25%以下）にとどまった。実際、グループレベル解析では、睡眠を除いて全般的な改善が認められた（全てp<0.001）。これらの結果は、通常のベンゾジアゼピン離脱において、たとえ徐々にゆっくりとした減量をしたとしても患者の40～100%に離脱症状が現れるという、一般的な発生率とは対照的である。通常、離脱症状は元の用量の最後の4分の1を減らした後、数日から数週間の間にピークを迎える[17, 20, 57]。

ベンゾジアゼピン慢性使用の減薬は、臨床医と患者の双方にとって複雑で困難な取り組みであり、うつ病などの精神疾患を患っている患者にとってはさらに困難を極める[16, 20, 21]。我々の知る限り、急性期うつ病を患うベンゾジアゼピン慢性使用患者に対し、ベンゾジアゼピンの減薬介入が成功したという事例は本研究が初めてである。我々の知る限り、活動性うつ病患者を対象とした研究は他に1件のみあるが、それはパロキセチンとジアゼパムを併用した10週間の介入後、6ヶ月および24ヶ月での断薬率はそれぞれ32%および14%という程度のものである[20]。

合理的なベンゾジアゼピン減薬は、固有の課題があるものの、特に治療抵抗性うつ病患者グループにおいて価値があるとするエビデンスがある。重度の単極性および双極性の治療抵抗性うつ病患者の実際のサンプルでは、ほぼ50%が長期にわたってベンゾジアゼピン処方を受けており、1日平均投与量は15.6mg（ジアゼパム換算）と高いものであった。ケタミンに関する他の研究でも同様に、ベンゾジアゼピン処方率が高いことが認められており[4, 58]、治療抵抗性うつ病における鎮静剤使用障害のリスクが2～3倍に増加することと比例している[59]。さらに予備的なエビデンスは、ベンゾジアゼピンとより重篤な／慢性的なうつ病の経過との間に、潜在的な相関関係があることを示している（ただし、この因果関係はまだ確立されていない）[60]。治療抵抗性うつ病患者は、一般のうつ病患者や非抵抗性うつ病患者と比較して、多剤併用療法やOSA（閉塞性睡眠時無呼吸）などの併存疾患のリスクが高く[61]、潜在的なベンゾジアゼピンの有害事象を高める可能性がある[62]。実際に、本研究サンプル患者の23%がOSAと診断されており、平均して2.7種類の向精神薬（ベンゾジアゼピンとケタミンを除く）を服用していた。最後に、治療抵抗性うつ病は非抵抗性うつ病よりも、高レベルの認知機能障害、特に社会的・職業的機能障害といった実行機能の低下を伴う。ベンゾジアゼピン長期服用による潜在的な認知機能への悪影響を考慮すると、ベンゾジアゼピン減薬に対するケタミン介入は治療的価値が十分あると考える。

本研究の結果が示したように、サブアネスセティック（低用量）ケタミン治療の過程は、いくつかの補完的なメカニズムによって、困難な薬剤変更（特にベンゾジアゼピンの中止）を行うための「絶好の機会（window of opportunity）」を提供する可能性がある。ケタミン介入のメリットは、希死念慮を含む、一般的かつ危険な抑うつ症状を迅速に緩和することで、薬剤変更に伴う臨床的な状態悪化を全般的に軽減することにある。前臨床（動物実験）のエビデンスでも、ケタミンがGABA作動性向精神薬の離脱症状に対して、直接的な利点を持つ可能性を示唆している。これは、大脳皮質領域におけるNMDA受容体密度の増加が離脱状態と関連しているためである（訳注：NMDA受容体：AMPA受容体と並び脳の興奮性シナプス伝達を担うグルタミン酸受容体のひとつ）。実際、臨床上のエビデンスにより、重度のアルコール離脱や難治性てんかん、さらには急性かつ重度のベンゾジアゼピン離脱において（引用元：ベンゾジアゼピン使用障害の症例報告）、ケタミンの神経栄養作用および神経興奮性NMDA刺激に対する調整作用が、おおいに恩恵をもたらすことが判明している。これらの知見は、治療抵抗性うつ病における我々の研究結果が、ベンゾジアゼピン使用障害の患者にも寄与し得ることを示しているが、そのような人々における高い医学的リスクを考慮すると、入院環境のような密接なモニタリングが必要になるだろう。最後に、抗うつ薬としてのケタミンに対する目新しさと世間の関心の高さは、患者が長年服用してきたベンゾジアゼピンを中止するという、困難なプロセスに取り組む動機付け（モチベーション）を高めるだろう。しばしば「最後の手段」と見なされるケタミン治療だが、これはさらに関心を高めることになるだろう。実際、我々が本研究について説明し参加を打診した患者の１００％が参加に同意し、ベンゾジアゼピン中止に取り組むことになったという事実がある。

この予備的研究報告の解釈には、サンプルサイズが小さいこと、対照群（比較対象）がないこと、追跡期間の長さにばらつきがあること、関心対象の結果に対する性別の影響を検討できなかったこと、そして何より重要な点として、ベンゾジアゼピン離脱症状を評価するための標準化された尺度が欠如していた、等による限界がある。これらの限界はあるものの、我々は、重度の併存疾患や希死念慮を有する極めて困難な実臨床の治療抵抗性うつ病患者集団において、ケタミンがベンゾジアゼピン中止を容易にするという、初の定量的・定性的エビデンスを提示した。高いベンゾジアゼピン中止成功率と、重大な離脱症状の発生率の低さという今回の結果は、うつ病および／またはベンゾジアゼピン離脱状態に対するケタミンのメリットを反映していると思うが、しかし、より非特異的な期待感（プラセボ効果等）を反映している可能性もある。ケタミンのこの潜在的な可能性については、身体的および心理的離脱症状を厳密に評価するプラセボ対照試験を含むような研究が、今後、必要であろう。

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※ 追記：

Ⅰ. ケタミンには、S-ケタミンとR-ケタミン、そしてラミセ体（S-ケタミンとR-ケタミンの50:50混合物）があるが、この研究で使用されているケタミンは「ラミセ体」。通常ケタミン(ketamime)といえばラミセ体のことを指す。
Ⅱ. 日本では現在、ケタミンは麻酔薬としてのみ承認されており、うつ病への適応は未承認で手術室や救急現場でのみ使用可能。厳密な管理下に置かれている。数少ないが自由診療でケタミンを使うクリニックもあるようで、静注1回で5万円～10万円などとても高価のよう ← 生成AI調べ。
Ⅲ. FDAおよびカナダ保健省が承認しているケタミンの適応も「麻酔」のみだが「適応外使用」として全米・全カナダに数多くのケタミン・クリニックが存在し治療が行われている（Zarateらによる2006年の研究など多くのエビデンスの蓄積がある）。


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※ 使用体験談（ベンゾバディより抜粋）

「今夜ケタミンを試してみます。何かご意見は?」

FreedomFighter 「タイトル通りです。今夜、精神科でケタミンの筋肉注射をしてくれる予定です。これで精神症状がいくらか緩和されるといいのですが。他に選択肢がありません。以前の頃の状態に戻してほしい。離脱症状に対処できていた頃にです。その時は運動も少しできていました。今は何もできません。ケタミンで以前の状態に戻れれば、と心から願っています。”完治”だなんて欲張りません。ただただ、以前の頃に戻りたい。ケタミン注入の経験のある方いませんか。」

Krystallynn「怖がらせたくはないのですが、私は離脱症状を和らげようと必死の思いでケタミン点滴を受けました。すると、残っていた中枢神経系が文字通り焼き尽くされてしまった。ケタミンはどうやら強力な刺激剤のようです。医師からは6回の治療を我慢するように言われました。5回目には死ぬかと思いました。眠れず、パニック発作が何日も何週間も何ヶ月も続きました。もし気分が悪くなったらケタミンはそこで止めてください。無理はしないでください。医師は『「あと数回の点滴で良くなるよ』と言います。明らかに悪影響が出ているのに続けてしまったことを後悔しています。でも、あなたの場合、そんな酷い反応は出ないかも…です！」

Tex Hunter「他のものと同じように、ある人には効果があり、ある人には悪い影響があるのでしょう。私は、2月の初めに試してみたら人生最悪の鬱状態に陥りました。中枢神経系がすでに乱れている場合はお勧めしません。」

duckduckgoose「私の経験談を述べさせてください。私はベンゾを断薬して約4ヶ月の頃になりますが、非常に非常に苦しんでいました。担当の精神科医が、神経経路を「再配線」するケタミンを勧めてくれました。私はとても切羽詰まっていたので600ドルを支払い、怖かったのでパートナーに付き添ってもらいました。覚えているのは、60分間のセッションだけでさらに深い地獄へと突き落とされました。セッションを担当した医師によると、今までで最悪の副反応だったそうです。一方、ベンゾ断薬8ヶ月目にケタミンを試した人と話をしました。とても効果があったと言っていました。その人は現在ベンゾ断薬を続けて18ヶ月間になり、約90%回復したと主張しており、今もケタミンを使い続けています。」


「治療抵抗性うつ病におけるベンゾジアゼピンの処方中止および離脱管理のための静脈内ケタミン：予備報告」

mila「ケタミンを試した人はいますか?」
Nathan Arizona「あります。ケタミン治療を専門とするクリニックで、6回のセッションです。興味深い経験ではありましたが特効薬ではありませんでした。しかし、私はテーパリングを終えてベンゾを中止してから何年も経ってからこれを試しました。別の人、あるいはもっと早い段階の人なら効果があるかもしれません。」

ProdigalSon「急性離脱症状が最悪だった時、2～3週間で7回の点滴を受けました。とても効果がありました。でも効果が切れると、また急性離脱症状に陥ってしまいました。24時間365日ケタミン点滴をしてくれればいいのに、と思いました。」

翻訳・注釈・追記：ベンゾジアゼピン情報センター

精神科医
CHUM（モントリオール大学医療センター）精神科依存症精神医学科

准教授
モントリオール大学精神医学・依存症学科

非常勤教授
スタンフォード大学精神医学・行動科学科

研究テーマ
・併発障害に対する革新的治療法
精神疾患と物質使用障害を併発する患者に対する統合的治療法の開発と評価（サイケデリックスやケタミンの使用を含む）。

・新たな介入の臨床的受容性と実施
特に依存症およびメンタルヘルスケアの現場において、臨床医の認識、障壁、そして新たな治療法の導入を促進する要因を探る、混合研究および質的研究。

・治療結果に影響を与える文脈的要因
サイケデリック治療の治療効果を調節する非薬理学的要因（音楽、治療的連携、環境など）の調査。